β-淀粉样蛋白（Aβ）肽积累成不溶性斑块是阿尔茨海默病（AD）的早期病理特征。BACE1是Aβ生成的唯一β分泌酶，使其成为AD治疗的有吸引力的治疗靶点。虽然BACE1抑制剂已被证明可以降低AD患者的Aβ水平，但由于不需要的突触缺陷，靶向BACE1的临床试验失败了。了解BACE1在单个细胞类型中的生理作用对于开发用于治疗AD的有效BACE抑制剂至关重要。最近的单细胞RNA转录组学分析显示，少突胶质细胞富含产生Aβ所需的基因。然而，少突胶质细胞对AD中淀粉样斑块负荷的贡献以及少突胶质细胞特异性Bace1缺失的副作用仍有待探索。
近期，Molecular Neurodegeneration期刊发表了题为“Contribution of amyloid deposition from oligodendrocytes in a mouse model of Alzheimer’sdisease”的研究性论文来深入探讨。
结果1.小鼠少突胶质细胞中靶向Bace1缺失
整体和神经元特异性Bace1缺失模型表现出明显的突触副作用以及少突胶质细胞突触发生和成熟的缺陷。然而，Bace1缺失对少突胶质细胞的影响以及它如何影响其细胞功能尚不清楚。为了评估这一点，我们将Olig2-Cre小鼠，JAX：025567）与Bace1条件敲除（Bace1fl/fl）小鼠杂交，以获得Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠。为了评估少突胶质细胞中Bace1的缺失，我们进行了RNA原位杂交荧光测定，以检查Bace1fl/fl对照和Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠大脑中的Bace1表达。如图所示，Bace1在4个月大的Bace1fl/fl对照小鼠大脑皮层的Syn+神经元和Mbp+少突胶质细胞中均高度表达（图1A）。在Bace1fl/fl;Olig2-Cre脑中，Bace1在少突胶质细胞中几乎无法检测到，而神经元Bace1在Bace1fl/fl中均有效;Olig2-Cre和Bace1fl/fl小鼠相当（图1A）。由于神经元BACE1未受到明显影响，BACE1蛋白水平在Bace1fl/fl中;与Bace1fl/fl对照相比，包含来自所有海马细胞的BACE1的Olig2-Cre海马组织没有明显改变（图1B-C）。始终如一，全长APP（APP-fl）水平没有改变。为了更具体地比较少突胶细胞中蛋白质水平，我们从出生后第13天（P13）小鼠前脑中分离了O4+未成熟和成熟的少突红细胞。BACE1显著降低，而APP-fl在Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠中明显增加与Bace1fl/fl对照相比（图1D-E），表明APP的切割被消除。有趣的是，α分泌酶裂解的APP切割产物CTF-83在各组之间没有差异（图1D-E）。由于WT小鼠中的APP主要被α分泌酶切割，因此CTF83的小幅增加可能并不明显。我们还发现与Bace1fl/fl相比，OLIG2水平在Bace1fl/fl;Olig2-Cre中降低~50%可能是因为一个拷贝的Cre重组酶入到Olig2基因中，导致OLIG2水平降低。
图1. BACE1在Bace1[fl/fl]；Olig2-Cre鼠中被删除。结果2.少突胶质细胞中Bace1的缺失减少了AD小鼠淀粉样斑块的形成
由于淀粉样蛋白生成途径中的基因在少突胶质细胞中表达，我们询问在少突胶质细胞中缺失Bace1是否会影响AD小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积。为此，我们将Bace1fl/fl;Olig2Cre小鼠与Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠杂交，培育出缺乏少突胶质细胞Bace1的AD小鼠品系（Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt）。我们同样从P13小鼠前脑中分离出O4+未成熟和成熟少突胶质细胞，以评估Bace1缺失与否对APP的处理效果。我们发现，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt细胞中的BACE1水平明显降低，这与Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt细胞中BACE1裂解的APP裂解产物CTF-99水平的降低有关，而CTF83水平较高（图2A-B）。与Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt对照组相比，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt细胞中的OLIG2水平降低了约50%。接下来，我们对12个月大的Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt和Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠的淀粉样蛋白斑块进行了染色。我们发现，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠大脑皮层和丘脑底部中的斑块沉积明显减少（图2C）。在Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠中，我们注意到大脑皮层的斑块数量减少了约29%（图2D和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt中每平方毫米14.27±2.79个斑块，N=9，vs10.14±1.81inBace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt,N=15,P，在海马中减少了约33%（图2D和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt10.74±2.42vs.Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt7.17±1.61，P。与斑块减少一致，不溶性Aβ1-40（图2E和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt中5092.78±1360.73组织，N=9vs.Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt中3563.66±631.04pg/g组织，N=14，P，与年龄匹配的Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠相比，12个月大的Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠海马组织中的Aβ1-42水平降低了约30%（图2F和1009.22±631.04pg/g）。图2F和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt，N=9，1009.22±269.19ng/g组织与Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt，N=14，704.19±88.66ng/g组织相比，P（图2G和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt199.15±24.33vs.Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt 207.23±20.14; P=0.3962）。
在Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt和Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠脑中，Aβ的产生或淀粉样斑块的负荷没有检测到性别效应（附图1A-B）。一个有趣的观察结果是，与Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠相比，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠神经节斑块周围有更多的星形胶质细胞（图3A；量化见3B：3.21±0.67vs.2.47±0.52perplaque，*P。神经窦斑块附近星形胶质细胞的整体大小也更大（图3C和416.32±103.90µm2inBace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wtvs.301.96±97.87 μm2；Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠脑切片中的N=79个斑块，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt样本中的N=80个斑块，P=0.058）。同样，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠脑中神经斑块周围的小胶质细胞数量（4.87±0.73）也高于Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt（4.06±0.41）（图3D-E，P=0.032）。然而，小胶质细胞的大小似乎没有差异（图3F和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt中的82.17±19.80µm2vs.Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt脑切片中的85.14±14.63µm2；Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt中的N=79个斑块vs.Bace1fl/fl;Olig2Cre;AppNL-G-F/wt中的80个斑块；P=0.752）。如前所述[50]，用RTN3抗体标记的萎缩神经元数量略少，但无统计学意义（补充图S2）。
图2.12月龄Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL−G-F/wt鼠脑的斑块负荷减少。结果3.少突胶质细胞中Bace1缺失的转录组学变化
由于Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠大脑皮层和海马中的斑块负荷明显减少，我们确定了AppNL-G-F/wt小鼠中Bace1缺失后少突胶质细胞发生的分子转录变化。我们使用从四组（Bace1fl/fl、Bace1fl/fl;Olig2Cre、Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt和Bace1fl/fl;Olig2-Cre）约5个月大的雌性小鼠皮层和海马中分离的细胞核样本进行了无偏的snRNA-Seq；AppNL-G-F/wt小鼠），我们能够根据通过标记基因聚类的细胞类型（如兴奋性神经元（Slc17a7）、抑制性神经元（Gad2）、星形胶质细胞（Aqp4、Clu）、小胶质细胞（Cx3cr1、Hexb）、内皮细胞（Cldn5、Vtn）、巨噬细胞（Marc1）、周细胞（Atp13a5）、上皮细胞（Kl）、OPC（Pdgfra）和OLs（Mog）（补充图S3AD）。当包括所有细胞群时，各基因型组细胞群的UMAP观察并未发现明显变化（补充图S3E）。然后，我们只关注少突胶质细胞，因为Bace1主要在该细胞群中被删除。
我们确定了少突胶质细胞中不同表达基因之间的差异：(1)Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠和Bace1fl/fl小鼠，(2)Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠和Bace1fl/fl小鼠，(3)Bace1fl/fl;Olig2-Cre；AppNL-G-F/wt小鼠和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠，以及（4）Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠和Bace1fl/fl小鼠（见图4A和B中的火山图）。见图4A和B中的火山图；补充表1）。当Bace1在少突胶质细胞中被删除时，髓鞘基因如Mbp、Plp1、Mog、Mal、Sirt2（图4A和B中用红色标出）的表达都会适度增加，不管是在WT（Bace1fl/fl;Olig2-Crevs.Bace1fl/fl）小鼠中还是在WT（Bace1fl/fl;Olig2-Crevs.Bace1fl/fl）小鼠中。Bace1fl/fl）或AD（Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wtvs.Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt）小鼠背景下都普遍出现，表明BACE1可调控这些髓鞘基因的表达。在Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wtvs.Bace1fl/fl小鼠中，这些髓鞘基因的表达也出现了升高（补充图S4C）。通过基因本体（GeneOntology，GO）基因组富集分析（Genesetenrichmentanalysis，GSEA）进一步分析了少突胶质细胞中的差异表达基因（图4C和D；补充图S4B，D）。GO富集分析表明，无论AppNL-G-F基因是否存在，Bace1基因缺失的少突胶质细胞中轴突鞘化通路、胶质细胞生成通路和少突胶质细胞分化通路均上调（图4C和D；补充图S4B、4D；补充表1）。有趣的是，与Bace1fl/fl小鼠相比，Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠和Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠的少突胶质细胞中与突触组织、轴突生成、突触组织调控、突触结构调控或活性相关的路径方式都减少了（图4C和D，补充图S4B、D，补充表1）。引人注目的是，与其他三组小鼠相比，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠少突胶质细胞中一些参与Aβ生成或清除的基因，如Adam10、Ano4、ApoE、Il33、Sort1和Sort1均有所增加（图4E）。由于ADAM10可以作为α-分泌酶介导CTF83的产生，我们制备了1岁Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠的皮层裂解液，并进行了ADAM10的免疫印迹。我们观察到，与Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠相比，Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠的原ADAM10水平明显增加，而成熟ADAM10水平略有升高（图4F和G）。ADAM10蛋白水平的轻微升高可能也是Bace1缺失APP敲入小鼠Aβ减少的原因之一。最近的单细胞分析确定了AD小鼠少突胶质细胞的四个亚群。我们汇集了9795个少突胶质细胞核，对少突胶质细胞核进行了亚聚类分析，并根据特定的标记基因确定了4个亚聚类（图5A-C）。基因敲入小鼠的Bace1基因缺失或APP基因突变并不会导致各细胞簇的细胞组成或比例发生显著变化（图5B）。与其他簇相比，簇1中的细胞表达更高水平的参与Aβ生成或清除的基因或伽马-分泌酶复合物的关键组分。这些基因包括ADAM10、Apoe、Il33、Bace1、App、Ncstn、Psen1、Psen2和Aph1a（图5D），表明该细胞群可能是少突胶质细胞Aβ的主要来源。
图3. 少突胶质细胞中Bace1基因缺失的AD小鼠淀粉样斑块周围有更多的星形胶质细胞和小胶质细胞。
图4：Bace1fl/fl、Bace1fl/fl;Olig2-Cre、Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt和Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt小鼠OL的差异基因表达分析和GO通路分析。
结果4.少突胶质细胞Bace1缺失对中央髓鞘形成的影响不同
由于全基因种系或神经元Bace1缺失会导致PNS髓鞘化不足和少突胶质细胞成熟受损，我们研究了少突胶质细胞Bace1缺失是否会影响髓鞘蛋白水平和髓鞘厚度。图4A和B中的上述snRNA-Seq结果表明，髓鞘基因表达升高。我们分离4个月大的Bace1fl/fl和Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠的海马蛋白裂解液，并进行了免疫印迹实验。我们发现，与对照组相比，Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠的MBP和PLP水平没有明显升高（图6A，B）。与此相一致，通过EM分析，我们发现4个月大的Bace1fl/fl、Bace1fl/fl;Olig2-Cre、Bace1fl/fl;AppNL-G-F/wt和Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠胼胝体轴突的髓鞘厚度没有明显变化（图6C，g-ratio比较图见6D-E）。然而，我们发现与Bace1fl/fl小鼠相比，Bace1fl/fl;Olig2Cre小鼠视神经中的轴突被更薄的髓鞘包裹（图6G）。通过g-ratio分析（单个轴突直径与髓鞘纤维直径之比）对视神经中的髓鞘厚度进行形态定量，证实了髓鞘厚度的相对减少（图6G中显示的g-ratio较高）。将Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠与同卵对照组进行比较时，在0.5至1.0μm的轴突中观察到了最显著的差异[平均g-比率：0.71±0.007]：Bace1fl/fl（N=69个轴突）与Bace1fl/fl;Olig2-Cre（N=65个轴突）之间的差异为0.71±0.007；P=5.3×10-7]，而其他尺寸组的差异不大。然而，如果每个基因型组仅使用2只小鼠进行分析，则无法计算出这一显著性（图6H，N=2）。未来的研究需要进一步验证。所有基因型的视神经和胼胝体均未观察到明显的轴突变性。
图5. OL分为四个不同的集群。
图6.少突胶质细胞Bace1缺失对中枢或外周髓鞘化有不同影响。结果5.Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠表现出正常的海马活动依赖性突触可塑性
以前曾有报道称，在全局性和神经元特异性Bace1基因敲除模型或BACE1抑制模型中存在突触可塑性缺陷。我们的测序结果显示，少突胶质细胞中参与突触组织的基因减少了（图4C、D）。为了确定与少突胶质细胞Bace1缺失相关的突触强度的潜在变化，我们使用场电位记录检测了12个月大的Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠和Bace1fl/fl同胎对照组海马中活动依赖性突触可塑性。具体来说，我们在诱导LTP之前和之后测量了投射到CA1顶端树突的Schaffer轴突的场兴奋突触后电位（fEPSPs）（图7A）。与Bace1fl/fl同窝鼠相比，Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠的LTP幅度略有下降（图7B-C和Bace1fl/fl;Olig2-Cre的156.21±7.26%vs.Bace1fl/fl的160.8±8.09%，P>0.05）。因此，如果只在少突胶质细胞中删除Bace1，突触强度不太可能受到影响。
图7. Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠大脑的突触可塑性没有受损。讨论
BACE1对于Aβ的生成至关重要，而Aβ是AD大脑中AD病理的主要成分。遗憾的是，以往降低BACE1水平的尝试在很大程度上未能改善AD试验中的认知能力。这可能是由于抑制了神经元BACE1，而BACE1会裂解SEZ6、神经胶质蛋白成员和其他对神经元正常功能很重要的底物。这促使我们需要找出替代的BACE1靶向策略。根据我们的单细胞研究结果，我们发现少突胶质细胞中Bace1的表达水平很高。然而，人们对少突胶质细胞BACE1对AD中淀粉样斑块形成的贡献或与少突胶质细胞特异性Bace1缺失相关的副作用知之甚少。在这里，我们发现少突胶质细胞Bace1基因缺失对中枢神经系统髓鞘化和LTP降低的影响微乎其微。我们最重要的发现是，少突胶质细胞Bace1基因缺失可显著降低AD小鼠模型中Aβ斑块的负荷。这一观察结果与最近发表的文章一致，即少突胶质细胞是AD中Aβ斑块负荷的积极贡献者。总之，我们强调了少突胶质细胞在AD病理学中以前未被重视的作用，这表明这些细胞可能是疾病进展的关键因素，也是未来AD治疗的一个可探索的靶点。
在这项研究中，我们产生了条件性少突胶质细胞特异性Bace1缺失小鼠（Bace1fl/fl;Olig2-Cre）。这些小鼠的Mbp+少突胶质细胞缺乏Bace1mRNA，而Syn+神经元的Bace1不受影响。我们发现，Bace1fl/fl;Olig2-Cre海马组织中的总体BACE1和APP-fl蛋白水平与Bace1fl/fl对照组相当，这可能是由于神经元和其他胶质细胞中Bace1的表达未受影响，掩盖了少突胶质细胞中Bace1的减少。这一点在分离的O4+少突胶质细胞中得到了证实，这些细胞中的BACE1水平显著降低，而全长APP水平升高，表明APP的裂解减少，这与BACE功能丧失仅限于少突胶质细胞是一致的。我们研究了Bace1缺失对少突胶质细胞功能的影响。
先前的研究表明，神经元特异性Bace1会损害少突胶质细胞的成熟，并降低海马MBP和PLP的水平。无偏测序结果显示，在少突胶质细胞中缺失Bace1后，Mbp、Mog、Mag和Plp等髓鞘基因升高（图4A和B），这一观察结果与在神经元中缺失Bace1或种系缺失Bace1相反。这些结果表明，在成熟少突胶质细胞中有条件地缺失BACE1的功能可能会导致再髓鞘化程序的代偿性上调。这些结果表明，少突胶质细胞和神经元中的BACE1控制着不同的信号通路，从而控制髓鞘基因的表达。在海马神经元中，III型神经胶质蛋白-1被推测为控制髓鞘化的BACE1底物。我们还不知道控制许多髓鞘基因表达的少突胶质细胞BACE1底物是什么。我们发现，Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠和Bace1fl/fl小鼠的髓鞘厚度没有变化，尽管许多髓鞘基因的表达有少量增加。一个有趣的观察结果是，中等大小（0.5至1.0μm）的视神经中髓鞘厚度略有减少（图6F-G），而这种减少在Bace1缺失的小鼠视神经中也能看到。这一结果意味着视神经和副膜神经的信号通路受到了不同的调控。由于髓鞘基因在髓鞘化高峰期上调，然后在成年期逐渐减少，Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠和Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠的髓鞘基因和髓鞘化路径相对于未缺失Bace1的对照组的增加，可能是由于成年期少突胶质细胞中缺失Bace1时髓鞘基因减少的延迟。未来可能需要进行更多的生化研究，以揭示中枢髓鞘化控制中的这种差异。一个令人鼓舞的观察结果是，与Bace1fl/fl同窝小鼠相比，我们发现Bace1fl/fl;Olig2-Cre小鼠从Schaffer侧-CA1突触测得的LTP没有明显降低（图7），这与小鼠中Bace1的全局性或神经元缺失不同，后者表现出突触发生减少和LTP降低。为了研究BACE1在少突胶质细胞中的作用，我们进行了无偏见的snRNA-Seq实验，以探索与淀粉样斑块减少相关的潜在机制。我们使用无偏snRNA-Seq进行的分析表明，与其他基因型的小鼠相比，Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠少突胶质细胞中ADAM10、Ano4、IL-33、ApoE和Sort1的表达均升高（图4E）。所观察到的ADAM10的增加令人惊讶，因为众所周知，ADAM10是一种α分泌酶，能在Aβ区域内裂解APP以阻止Aβ的形成。Ano4可调节ADAM10脱落酶的活性。在少突胶质细胞中缺失Bace1的杂合子AppNL-G-F/wt小鼠中，ADAM10和Ano4基因的增加有望促进非淀粉样蛋白生成处理，从而减少Aβ的生成。虽然我们在海马裂解液中没有看到CTF83水平的明显变化，但在分离的O4+细胞中CTF83水平升高（图2A），并反映了CTF99的减少。观察到的载脂蛋白表达的增加与删除Bace1后多种细胞类型的发现一致，包括星形胶质细胞和小胶质细胞。虽然较高水平的载脂蛋白预期会促进Aβ的清除，但人类少突胶质细胞中的病理性载脂蛋白E4却自相矛盾地损害了髓鞘化和脂质代谢。虽然IL-33在少突胶质细胞中的确切功能尚不十分清楚，但IL-33在对损伤和疾病做出反应时会上调，而且已知它能发挥神经保护作用。
研究表明，给APP/PS1小鼠注射IL-33可通过促进小胶质细胞的招募来增强Aβ吞噬活性，从而降低可溶性Aβ水平和淀粉样斑块沉积。有趣的是，我们注意到淀粉样蛋白斑块周围有更多的星形胶质细胞和小胶质细胞（图3），这种增加可能有助于淀粉样蛋白斑块的清除。此外，Sortilin1（SORT1）通过细胞内结构域与APP的相互作用降解APP，从而降低Aβ水平。因此，在少突胶质细胞中没有Bace1而存在AppNL-G-F的情况下，IL-33、ApoE和Sort1的高表达也被推测为有助于Bace1fl/fl;Olig2-Cre;AppNL-G-F/wt小鼠中Aβ的清除。在APP-KI杂合子小鼠中，我们注意到一组上调的基因，如Lrrtm3（富亮氨酸重复跨膜神经元3）、Gphn（ephyrin）和Nrp1（神经蛋白1）（补充表2）。已知这些基因与晚发性AD、淀粉样蛋白斑块和严重的AD病理学有关。LRRTM3是晚发性AD基因，它的升高似乎促进了BACE1介导的APP的裂解。AD中Gephyrin的累积与淀粉样斑块重叠，但与神经纤维缠结无关。NRP1是一种调节线粒体功能和铁平衡的跨膜蛋白，最近发现它在严重AD患者中升高。我们对5个月大的杂合子APP-KI小鼠（尚未出现淀粉样斑块）进行的无偏测序结果显示，这些AD相关基因的表达量升高。值得注意的是，删除BACE1似乎可以逆转这种升高，这表明BACE1在调节早期疾病过程中发挥着潜在作用。这可能意味着抑制BACE1对AD病理学的影响可能比以前认为的更广泛。(补充表2）。
总之，我们的研究结果以及最近发表的两篇文章提供了直接证据，证明Aβ的产生并不局限于神经元，少突胶质细胞也是导致AD脑内Aβ病变的重要因素。一个耐人寻味的观察结果是，兴奋性神经元中的Bace1基因缺失会导致淀粉样蛋白负荷减少95-98%，或在Thy1阳性神经元Bace1-KO小鼠中几乎消除斑块，尽管少突胶质细胞中也存在Bace1基因，而少突胶质细胞贡献了25-30%的淀粉样蛋白斑块。一种可能的解释是，神经元的Aβ水平相对较高，可能会启动淀粉样斑块的播种，而少突胶质细胞来源的Aβ可能主要促进斑块的生长。需要注意的是，这两项研究使用的动物年龄相对较小。淀粉样蛋白斑块的生长取决于各种条件，包括衰老因素。如果没有神经元Aβ，聚集可能需要更长的时间。对年龄较大的APPKI小鼠进行检查可以确认斑块是否仍在形成。有趣的是，超压少突胶质细胞Aβ似乎可以挽救早期的神经元功能障碍，这凸显了它在注意力缺失症发病机制中更广泛的作用。此外，我们的转录组分析表明，少突胶质细胞对Bace1缺失的反应发生了显著变化，突显了已知和新的免疫调节通路在病理条件下的上调。虽然少突胶质细胞参与渐冻人症及相关疾病（ADRD）的研究已初露端倪，但在该领域还没有获得太多的关注。
