心血管疾病是全球范围内的主要死因之一，每年导致数百万人死亡。心肌梗死（myocardial infarction, MI）作为心血管疾病中的一种严重类型，是由于冠状动脉阻塞导致的心肌缺血坏死。MI不仅直接影响心脏功能，还可能引发一系列全身性反应，包括炎症反应、自主神经失衡等。近年来，越来越多的研究表明，睡眠与心血管健康之间存在密切关联。然而，关于心脏损伤如何直接调控睡眠的研究相对较少。近期，美国纽约西奈山伊坎医学院心血管研究所Cameron S. McAlpine团队发表在Nature杂志上的一项研究揭示了MI后睡眠增加的机制，以及这种变化对心脏愈合和炎症的影响。
该研究旨在探讨MI后睡眠增加的机制，以及这种变化如何影响心脏愈合和炎症过程。通过理解这一过程，可以为心脏康复提供新的视角和策略。
研究团队首先在小鼠模型中通过永久结扎冠状动脉左前降支诱导MI，并设置假手术组作为对照。同时，他们还在人类受试者中收集了急性冠脉综合征（ACS）后的睡眠质量和心脏功能数据。通过综合运用电生理记录、流式细胞术、单细胞RNA测序等技术手段，揭示了MI后睡眠变化的分子机制和生理效应。
1. MI后睡眠显著增加
研究发现，MI后小鼠的慢波睡眠（SWS）时间显著增加，且这种增加在MI后持续至少7天（图1）。SWS是深度睡眠阶段，对于身体恢复和记忆巩固至关重要。MI后SWS的增加提示了一种潜在的适应性反应，旨在促进心脏愈合和恢复。
图1.MI增加睡眠如图1所示，MI后小鼠在光照和黑暗周期中的SWS时间变化，MI组小鼠的SWS时间显著增加，且这种增加在MI后持续数天。这一结果直接支持了MI后睡眠增加的观察。
进一步的研究表明，MI激活了大脑中的免疫细胞-小胶质细胞，激活的小胶质细胞表达趋化因子，如CCL2，从而招募循环中的单核细胞进入大脑。这些单核细胞主要集中在与睡眠调控密切相关的脑区-丘脑外侧后核（LPN）区域（图2）。
图2.MI后单核细胞被招募到脑内增加睡眠图2展示了单核细胞在大脑中的分布以及它们与LPN区域谷氨酸能神经元的相互作用。
2. 单细胞在大脑中的作用机制
进入大脑的单核细胞在LPN区域转变为TNF产生细胞。TNF是一种重要的炎症因子，通过与表达TNFR1的谷氨酸能神经元相互作用，进一步增加SWS的压力和丰度（图3）。这一过程形成了一个正向反馈循环：MI激活小胶质细胞→招募单核细胞进入大脑→单核细胞产生TNF→增加SWS→抑制心脏炎症。
为了验证TNF在调控睡眠中的作用，研究团队向小鼠脑脊液中注射了抗TNF抗体。结果显示，抗TNF抗体显著阻断了MI引起的SWS增加，进一步证实了TNF在睡眠调控中的关键作用。
图3.注射抗TNF抗体的实验直观展示TNF在调控睡眠中的作用。3. 睡眠对心脏的影响及机制
充足的睡眠通过抑制心脏的交感神经输入，减少单核细胞的趋化性，从而减轻心脏炎症和损伤。研究团队发现，睡眠破碎或缩短会增加心脏交感神经活动，导致心脏功能恶化、心律失常增加以及心脏重塑加剧（图4）。
图4. 睡眠破碎导致MI后心脏功能恶化、预后较差为了进一步验证睡眠对心脏的影响，研究团队设置了睡眠破碎实验组。通过机械装置干扰小鼠的睡眠周期，他们发现睡眠破碎组小鼠的心脏功能显著下降，心律失常发生率增加。
4. 人类相关性及临床数据
在人类受试者中，研究团队收集了ACS患者MI后4周内的睡眠质量和心脏功能数据。结果发现，睡眠质量良好的患者2年内的主要心血管不良事件（MACE+）发生率显著低于睡眠质量差的患者。这一结果进一步支持了睡眠在心脏康复中的重要性。为了深入探讨睡眠对人类心脏康复的影响机制，研究团队还进行了慢性睡眠不足实验，他们发现慢性睡眠不足会改变人类单核细胞的转录组特征，增加其迁移能力，从而促进炎症反应（图5）。这一发现为人类心脏康复提供了新的视角和策略。
图5. 睡眠限制心脏交感神经输入，以减少MI后巨噬细胞的趋化性程序和募集上图展示了慢性睡眠不足对人类单核细胞迁移能力的影响。通过Transwell迁移实验，可以直观地看到睡眠不足组单核细胞的迁移能力显著增加。这一结果揭示了睡眠不足在促进心脏炎症反应中的作用机制。
总结
本研究揭示了MI后单核细胞被募集到大脑以增加睡眠的新机制，以及睡眠在限制心脏炎症和促进心脏愈合中的重要作用。这些发现不仅增进了我们对心血管疾病病理生理机制的理解，还为心脏康复提供了新的视角和策略。
未来研究应进一步探索这一机制的详细分子途径，以及开发针对睡眠调节的心血管疾病治疗策略。此外，将这一发现转化为临床应用，通过改善睡眠质量来促进心脏康复，将是一个值得期待的研究方向。
总之，本研究为心血管疾病与睡眠之间的关系提供了新的科学证据，强调了睡眠在心脏健康中的关键作用。通过深入理解这一机制，有望为心血管疾病患者提供更加全面和有效的治疗方案。同时，这也提醒我们关注日常生活中的睡眠健康，通过改善睡眠质量来预防和治疗心血管疾病。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08100-w
参考文献
Huynh P, Hoffmann JD, Gerhardt T, et al. Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage. Nature. 2024;635(8037):168-177. doi:10.1038/s41586-024-08100-w
编译作者：VONVEY（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
