由于大脑白质与感觉运动和认知障碍密切相关，并且与灰质相比，其损伤在一定程度上是可逆的，因此白质修复已成为缺血性卒中治疗的研究热点。脑卒中后白质修复包括髓鞘碎片清除和复髓鞘化两个阶段。值得注意的是，脱髓鞘过程会产生大量髓鞘碎片，其中含有多种炎症和神经毒性相关因子，能够抑制复髓鞘化。因此，髓鞘碎片的清除被认为是复髓鞘化的前提，寻找有效的方法促进髓鞘碎片清除对白质修复来说极其重要。然而目前关于卒中后髓鞘碎片的清除机制尚未明了。
近日，复旦大学脑科学研究院高艳琴团队，在生物医学1区杂志Theranostics(Vol 15, Issue 2) (最新 IF: 12.4)上发表论文，报道了HDAC3缺陷型小胶质细胞（HDAC3-miKO）在早期通过CCL2/CCL7-CCR2轴招募巨噬细胞，加速髓鞘碎片清除，从而促进脑卒中后髓鞘再生，最终改善长期白质完整性和神经功能预后。本研究首次探究通过干预小胶质细胞及其与巨噬细胞的相互作用，调控脑卒中缺血区域白质髓鞘修复过程，进而促进长期神经功能恢复，这可能成为治疗缺血性卒中的治疗新策略。
HDAC3是一种组蛋白去乙酰化酶，被认为与神经发育和各种神经系统疾病有关，在发育大脑中，抑制 HDAC3 可促进施旺细胞的髓鞘化过程，从而促进外周髓鞘的生长。在脱髓鞘疾病中，HDAC3 抑制剂能促进少突胶质细胞的再髓鞘化。高艳琴教授团队前期研究中发现，HDAC3-miKO可显著减少小胶质细胞的数目，并初步观察到HDAC3-miKO改善了缺血性脑卒中的长期白质损伤结构与功能修复的现象，但其白质损伤修复的时空变化及其作用机制尚未完全清楚。
在此项研究中，通过DTI、电生理技术和透射电子显微镜评估HDAC3 miKO对白质的影响，发现HDAC3 miKO可促进脑卒中后少突胶质细胞的分化成熟和白质的长期组织功能完整性，但不影响早期白质完整性；利用RNA测序、流式细胞术、免疫荧光染色和离体吞噬实验探究HDAC3 miKO改善白质损伤的机制，发现HDAC3缺陷的小胶质细胞在急性期即可表现出显著增强的趋化性，通过CCL2/CCL7将巨噬细胞招募到梗死核心区，其中dMBP标记的髓鞘碎片与巨噬细胞的浸润成正相关，浸润的巨噬细胞在髓鞘吞噬作用方面优于驻留的小胶质细胞，可能成为髓鞘碎片清除的真正先驱。值得注意的是，尽管HDAC3 miKO和WT小鼠的巨噬细胞吞噬潜力相似，但HDAC3 miKO中巨噬细胞数量的增加加速了髓鞘碎片的清除。机制方面，巨噬细胞耗竭和重建实验证实了巨噬细胞表面CCR2是介导HDAC3 miKO小鼠白质修复和感觉运动功能增强的关键分子。
综上，该研究揭示了HDAC3缺陷型小胶质细胞通过招募巨噬细胞加速髓鞘碎片清除来促进卒中后髓鞘再生的新机制，强调了浸润巨噬细胞在HDAC3 miKO诱导的改善卒中预后中的重要作用，并开发了靶向小胶质细胞HADC3对缺血性脑卒中的治疗潜力。
复旦大学脑科学研究院高艳琴教授和毛蕾蕾博士后为文章的共同通讯作者，课题组成员黎嘉颖博士、王琛冉博士和张月博士为文章的并列第一作者。
