2024年12月16日，清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅课题组与北京智源人工智能研究院雷博团队在Neuron上在线发表了题为“Reconstructing a new hippocampal engram for systems reconsolidation and remote memory updating”的研究论文。该研究揭示了远期记忆系统性再固化的记忆印迹机制，证明了海马体招募新的记忆印迹细胞重建新记忆印迹是该过程的核心机制。
如经典电影《记忆碎片》中的台词所言：“记忆是可以被扭曲的，它们只是一种诠释，而非事实的记录。”。我们的记忆是否可靠？记忆是对我们过去的忠实编码，还是会随着时间与经历重组与演变？这一问题一直以来在记忆研究领域引发频繁的讨论。研究团队通过研究记忆的系统性再固化（systems reconsolidation）这一过程，尝试回答形成已久的模糊的远期记忆为何会在提取后重新变得准确清晰，以及为什么我们容易对过去的事件产生错误的记忆。
新形成的近期记忆（recent memory）最初依赖海马体进行提取，但随着时间的推移，记忆提取的权重逐渐转移至新皮层。这一过程被称为通过系统性固化（systems consolidation）。它促使原本具象、细节丰富的近期记忆印迹逐渐沉寂，而抽象、缺少细节的远期记忆印迹（remote memory engram）则开始活跃1,2。有趣的是，在记忆的系统性固化完成后，若新皮层依赖的远期记忆被提取，记忆印迹的提取权重会通过一种被称为系统性再固化3的过程重新转移回海马，也使得记忆重新变得具象，精准。这一现象在过去二十多年的研究中被陆续报道，然而其背后的记忆印迹机制、以及海马体在这一过程中所扮演的生理角色，依然知之甚少。
为了回答这一问题，研究人员首先运用了多种神经活动操控与蛋白质合成操纵手段，证明了在远期记忆提取过程中，海马体的神经活动以及新蛋白质合成（过去的研究普遍认为新蛋白质合成对记忆的固化至关重要）对系统性再固化的发生以及记忆精确性的重新获取是不可或缺的，并确认了海马体在远期记忆提取过程中产生了相应的功能响应。
在此基础上，一个关键的争议性问题出现了：回到海马体的记忆印迹是基于新招募的印迹细胞，还是基于恢复活性的原始的记忆印迹细胞？4,5。当前广泛使用的记忆印迹细胞追踪技术很难可视化记忆印迹在多个时间点的神经元群体特征。研究人员首先开发了结合两种常用的印迹细胞标记系统Fos-TetTag和Fos-TRAP(CreER)的FosTree工具，在同一只小鼠的前额叶皮层与齿状回（dentate gyrus,DG）中完整追踪学习、远期记忆提取和系统系再固化后的记忆印迹细胞群。研究结果发现，系统性再固化后海马体招募的活化记忆印迹细胞主要是新招募的神经元而非学习时激活的原印迹细胞（图1A-D）。
为了进一步证明这一发现，研究人员还使用 fosGFP 转基因小鼠，结合双光子活体成像技术对海马DG区细胞进行了追踪。通过这种方法，可以在活体小鼠的单细胞水平上追踪数个事件中激活的神经元以分析记忆印迹细胞群体的动态变化。借由这一技术，团队再次证明了系统性再固化后的记忆印迹主要来源于新招募的海马神经元，而非单纯重新激活学习过程中已招募的印迹细胞（图1E-L） 。
图1.多事件记忆印迹追踪揭示海马体招募新的印迹细胞进一步的操纵实验表明，这些新招募的记忆印迹细胞对于未来的记忆提取是充分必要的。这些结果暗示，远期记忆提取所引发的系统性固化似乎像一次“新的学习”，在海马体中写入了一份新的“记录”。这很可能会为记忆的更新提供一个合适的窗口。为了验证这一假设，研究团队基于人类记忆研究中广泛发现的提取引发的虚假记忆的现象6,7，设计了一个小鼠的记忆更新行为范式。在这个实验中，小鼠将在一个与训练场境大体一致，但部分环境信息被替换的场景中提取远期记忆（这个场景被称为“更新场景”），从而引发记忆的系统性再固化。之后，再检测小鼠在训练场景和这个“更新场景”中测试再固化后的记忆表现。结果表明，如果小鼠首先在“更新场景”中提取记忆，那么接下来它会更害怕这个“更新场景”，而不再那么恐惧原场景。这意味着原记忆实现了更新：原本小鼠害怕的是真正在其中被电击过的原场景，而现在它却害怕“更新场景”（图2，左半部分）。这种记忆内容更新的现象也依赖于前文报道的系统性再固化需要的海马体的神经活动与新蛋白质合成，佐证了记忆系统性再固化招募新神经元的现象，可能是记忆更新的基础。
图2.系统性再固化介导远期记忆的更新研究人员接下来尝试回答这种新旧记忆印迹的招募是如何在海马体发生的。考虑到海马体神经发生（adult neurogenesis）在形成新记忆以及遗忘旧记忆中的独特功能8,9，接下来的实验测试了成年神经发生阻断对系统性再固化的影响。结果表明，学习后成年神经发生的缺失会导致记忆再固化中重激活原始的记忆印迹细胞而不再招募新的印迹细胞群（图3左）。一致的是，阻断成年神经发生会导致远期记忆更新也无法实现（图3右），这表明了神经元发生与新生神经元的活动可能对重建新记忆从而支持记忆的更新有着重要的作用。
图3.海马体成年神经发生是远期记忆更新的基础最后，通过通过环路示踪和光遗传学操纵等实验，团队发现从前额叶皮层到海马体的神经元投射、以及其介导的杏仁核和海马体之间的协调活动，为新记忆准确偶联原有记忆的情绪内容提供了保障。这些探索最终帮助研究团队确立了一个全面的记忆系统性再固化的理论模型（图 4左）。
图4.系统性再固化和记忆更新的记忆重建（Memory reconstruction）模型；记忆的“忒修斯之船”。记忆重建现象的发现为我们理解记忆的变化和维持提供了新的视角，也为广泛存在却难以解释的虚假记忆现象提供了一个可能的解释：在远期记忆的提取过程中，来自前额叶皮层和杏仁核的“记忆碎片”会在海马体中重建为新的记忆印迹。当回忆过程中获得正确信息时，记忆能够被精确更新；而当错误信息被引入时，这些错误信息会被整合进记忆印迹网络，最终形成含有错误内容的记忆印迹，导致虚假记忆的产生（图 4左）。记忆并非思想殿堂中的一块固定不变的雕塑，而更像是航行在脑海中的“忒休斯之船”（图4右）。在我们一次一次回想记忆的时候，它在不断地逐渐重建和更新。这让我们不禁思考：我们的记忆是否仍是当初的模样？还是早已在时间与经历的波浪中悄然发生了转变？
此外，研究人员已经将该模型应用在新型人工神经网络的设计中，以期提高人工神经网络持续更新知识的能力，增强智能体在未知场景中的适应能力。
北京智源人工智能研究院研究员雷博、清华大学生命科学学院博士后康碧琳、清华大学生命科学学院博士生郝悦钧为论文的共同第一作者。清华大学生命科学学院博士生杨皓宇、协和医学院临床医学八年制学生钟子涵、清华大学生命科学学院博士生翟紫含为本研究做出了重要贡献。清华大学生命学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅教授和北京智源人工智能研究院雷博研究员为论文的共同通讯作者。
本研究受到科技创新2030“脑计划”重大专项（2022ZD0204900），国家自然科学基金创新群体项目（32021002），新一代人工智能国家科技重大专项(2022ZD0116313)，清华-北大生命联合中心等资助。
钟毅
教授，清华大学生命学院
研究员，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院
研究员，清华-北大生命联合中心
