2024年12月5日德国马克斯·普朗克脑科学研究所Erin M. Schuman在Nature reviews neuroscience杂志发表综述“Understanding the molecular diversity of synapses”，论述了突触的分子多样性。
突触由数千种蛋白质组成，赋予了其广泛的分子多样性，从而塑造了特定类型的突触功能特化。本文论述了突触多样性的全景，并描述了从基因型到基因表达调控、特定蛋白形式的产生以及局部蛋白质复合物形成等机制如何扩展突触的分子复杂性，强调了从每个分子层面进行全面考察的重要性，并采用系统视角来理解这些相互关联的机制如何塑造突触的功能和结构特性。
1. 突触分类策略
根据神经递质的类型以及对突触后神经元产生的相应效果进行分类包括兴奋性、抑制性或调节性突触。不同类型的细胞在形成突触时具有不同的特性，也可根据参与形成突触的细胞类型来分类。根据突触所连接的脑区或形成的神经回路来分类，大脑不同区域之间的突触连接构成了复杂的神经回路，这些回路负责不同的功能。例如，与视觉处理相关的脑区之间的突触和与听觉处理相关的脑区之间的突触在功能和特性上会有所不同。一个突触前神经元可以与多个不同类型的突触后神经元形成突触。这些不同的突触后目标会导致突触在功能和特性上的差异进行分类。一个突触后神经元会从多个突触前神经元接收输入，这些不同的输入在性质和功能上可能不同，例如输入的频率、强度等。树突棘是突触在树突上的连接点，其形态各异。不同形态的树突棘可能对应不同的突触功能，例如某些形态的树突棘可能与长期记忆的形成有关，而另一些可能与短期记忆相关。还可根据突触的分子组成和分子特征的分类，根据突触的分子特征将其分为不同类型，可能产生离散组或连续类型谱的结果。突触分类的多维度方法，从神经递质身份到细胞类型、脑区连接、突触前后神经元关系、树突棘形态、可塑性现象以及分子组成等多个层面，这些分类策略反映了突触的高度多样性。
2. 突触分子多样化的机制
尽管基因组序列相对静态，RNA处理（如选择性剪接和可变多聚腺苷酸化）在转录组层面上显著增加了RNA种类的多样性。随后通过翻译调控和翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化、泛素化等），进一步生成了多种源自同一基因组序列的蛋白形式。这些蛋白形式组装成复杂的蛋白质复合物，创造了不同类型的突触，定义并多样化了突触特性。约90%的神经元蛋白质位于轴突和树突分支中，这些区域是动态调节的主要场所。RNA分子可以被主动运输到轴突和树突并进行局部翻译，实现快速响应和精确调控。此外，突触蛋白质不仅受到运输的影响，还在局部经历降解，这种区室化的调节机制允许对蛋白质周转进行动态调整和精细调控，从而选择性地定义和多样化突触特性。总之，从基因组到突触局部蛋白质复合物的表达过程中，通过RNA处理、翻译调控和翻译后修饰等多层次的分子机制，显著增加了突触的分子多样性。这些机制共同作用于神经元的轴突和树突分支中，实现了对突触特性的动态调控和精细化调整，确保了突触功能的高度特异性和灵活性。
3. 突触的分子与功能多样化
接下来进一步探讨了分子多样化如何导致突触的功能多样性。例如，SNAP25通过选择性剪接产生两种不同的蛋白质亚型，影响不同发育阶段的神经递质释放动态。PSD-95则通过多种翻译后修饰（如磷酸化、泛素化、棕榈酰化等）增加蛋白形式的多样性，特别是棕榈酰化调控其进出突触后区室。19S蛋白酶体帽在单独状态下作为去泛素化酶调控AMPARs的突触可用性，而与20S核心颗粒结合时促进突触蛋白的降解。这些机制共同作用增加了突触的分子和功能多样性，确保了突触在不同条件下能够灵活响应和精确调节。总之，这些分子多样化机制揭示了突触功能特化的复杂性和灵活性，展示了从基因表达到蛋白质复合物组装的多层次调控如何塑造突触特性。
Summary
细胞类型特异性靶向突触的技术进步能够分析特定神经元投射的突触。突触的分子多样性通过基因表达调控、翻译后修饰、蛋白质复合物组装、区室化调节等机制实现，显著影响突触的功能特化和神经网络的复杂性。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-024-00888-w
参考文献
van Oostrum M, Schuman EM. Understanding the molecular diversity of synapses. Nat Rev Neurosci. 2024 Dec 5. doi: 10.1038/s41583-024-00888-w. Epub ahead of print. PMID: 39638892.
