2024年12月23日，纽约城市大学Pinar Ayata在Neuron杂志发表了“A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion”，提出一种与“暗色”小胶质细胞及有毒脂质分泌相关的神经退行性细胞应激反应。
大脑的主要免疫细胞小胶质细胞，是阿尔茨海默病（AD）的主要致病细胞类型。然而，小胶质细胞引发神经退行性变的机制仍未明确。作者发现一条保守的应激信号通路-应激反应（ISR），是具有神经退行性后果的小胶质细胞亚群的特征。小胶质细胞中ISR的自主激活足以诱导超微结构上独特的 “暗色小胶质细胞” 的早期特征，而这种细胞与病理性突触丧失有关。小胶质细胞中的ISR激活导致“暗色小胶质细胞”的形成，加剧神经退行性和突触丧失。抑制ISR或脂质合成可缓解这些病理变化，表明ISR激活及其引发的有毒脂质分泌是AD中重要的神经退行性机制。
1. 在AD患者及小鼠模型中存在呈现细胞应激及ISR激活状态的小胶质细胞
在AD中暗色小胶质细胞表现出明显的细胞应激特征，如扩张的内质网、高尔基体和线粒体改变。这些细胞在健康小鼠中少见，但在AD模型和老年人群中频繁出现，并依赖TREM2信号。研究发现，AD患者的暗色小胶质细胞数量是对照组的两倍，且其突触相互作用暗示了神经退行性能力。ISR通过磷酸化eIF2α抑制蛋白翻译并诱导转录因子ATF4表达，进而激活ISR基因表达程序。tau聚集物能显著诱导ISR基因表达，而β-淀粉样蛋白寡聚体无此效应。胆固醇和鞘磷脂也能部分依赖PERK激活ISR。遗传风险因素如EIF2B和APOE4等位基因也影响ISR的激活，其中APOE4增强具有细胞应激特征的小胶质细胞亚群。ISR激活导致有毒脂质分泌，损害神经元稳态和生存，加剧神经退行性病变。抑制ISR或脂质合成可以减轻突触丧失，表明ISR及其引发的有毒脂质分泌是AD中重要的神经退行性机制。总之，暗色小胶质细胞在AD中显著增加，ISR在其激活中起关键作用。
2.胶质细胞特异性ISR模型与特征
接下来利用Cx3cr1CreErt2/+-驱动的小鼠模型研究ISR在AD中对小胶质细胞的影响，以高效靶向小胶质细胞并控制ISR的开启或关闭。激活ISR模型（iPKR小鼠）通过化学遗传诱导PKR，在口服抗丙肝药物阿舒瑞韦后磷酸化eIF2α，模拟慢性轻度ISR，导致细胞体积增大，类似于“暗色小胶质细胞”。抑制ISR模型（Eif2A小鼠）则通过突变eIF2α的Ser51位点解除其抑制，防止部分ATF4目标基因的上调。结合AD病理模型发现ISR调控显著影响小胶质细胞的基因表达和代谢状态，揭示了ISR在神经退行性疾病中的潜在机制。
3. 小胶质细胞因ISR诱导分泌的脂质对神经元和少突胶质前体细胞具有毒性影响
小胶质细胞中的ISR激活导致神经退行性变，可能通过获得神经毒性功能而非保护功能的丧失。具体来说，ISR双向调节脂质生物合成基因，特别是ATF4的直接靶标Fasn（编码脂肪酸合成酶），在5xFAD小鼠和AD患者大脑中显著上调。脂质组学分析显示，ISR激活显著增加了长链磷脂、鞘磷脂、甾醇酯和甘油酯的分泌。抑制FASN或ISR可将大多数脂质恢复到对照水平。进一步研究发现，ISR激活的小胶质细胞分泌的脂质能够诱导受体神经元中的ISR基因表达，增加神经元放电频率，并降低神经元存活率。使用吸附树脂消除脂质或抑制ISR诱导的新合成脂质可以消除这些毒性效应。类似的影响也观察到对少突胶质前体细胞（OPCs），但对星形胶质细胞无明显影响。为了验证这一机制在体内的作用，在5xFAD小鼠中通过药物抑制ISR诱导的新合成脂质，可以明显恢复皮层中VGLUT2点的数量，减轻AD病理进展。总之，ISR激活导致小胶质细胞分泌有毒脂质，这些脂质对神经元和其他细胞类型（如OPCs）具有明显的毒性作用，而抑制ISR诱导的新合成脂质可以减轻这些毒性效应并缓解AD症状，揭示了小胶质细胞介导神经毒性的新机制。
Summary
ISR不仅特征化了具有神经退行性特征的小胶质细胞亚群，还通过促进有毒脂质的分泌加剧了神经退行性病变。抑制ISR可以显著减轻tau蛋白的病理传播和突触丧失。这项研究揭示了小胶质细胞在AD中的新角色，通过阻断应激通路或抑制脂质合成，有望为AD患者带来新的希望。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.11.018
参考文献
Flury A, Aljayousi L, Park HJ, Khakpour M, Mechler J, Aziz S, McGrath JD, Deme P, Sandberg C, González Ibáñez F, Braniff O, Ngo T, Smith S, Velez M, Ramirez DM, Avnon-Klein D, Murray JW, Liu J, Parent M, Mingote S, Haughey NJ, Werneburg S, Tremblay MÈ, Ayata P. A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion. Neuron. 2024 Dec 19:S0896-6273(24)00875-4. doi: 10.1016/j.neuron.2024.11.018. Epub ahead of print. PMID: 39719704.
