2024年12月24日，西安交通大学第一附属医院精神科马现仓教授团队在Translational Psychiatry杂志发表研究论文“Gut microbiota dysbiosis promotes cognitive impairment via bile acid metabolism in major depressive disorder”，提出了在重度抑郁症中，肠道微生物群失调通过胆汁酸代谢加剧认知障碍。肠道微生物群的失衡并非独立存在，而是通过干扰胆汁酸的正常代谢过程，进而对患者的认知功能产生负面影响。
有证据表明，肠道微生物组、代谢异常与大脑之间的复杂相互作用，在重度抑郁症（MDD）的病因及治疗方面具有重要意义。然而，微生物组-肠-脑轴之间的相互交流对MDD患者认知障碍的影响，目前仍未得到充分研究。作者对104名MDD患者和77名健康对照者（HCs）进行了血清代谢组学分析，并对其中部分个体（包括79名MDD患者和60名HCs）进行了粪便宏基因组测序。研究发现，MDD患者存在胆汁酸代谢异常，且这与认知功能障碍相关。以下肠道微生物与胆汁酸代谢以及胆汁酸代谢途径中相关酶活性的变化有关。本研究深入探讨了MDD认知表型中肠-脑之间的相互作用，为通过调节肠道微生物群和胆汁酸代谢来治疗MDD相关认知障碍，提供了潜在的治疗策略。
1. 研究流程图
在队列1的MDD组中，93人未使用过精神类药物，而11人曾间歇性使用低剂量抗抑郁药，用药时长不超过1周（5人使用舍曲林，6人使用艾司西酞普兰）。在队列2中，所有MDD患者均未使用过精神类药物。选择这两组是为了对比分析，以找出抑郁症可能涉及的独特生物标志物或特征。对所有参与者进行一系列标准化的临床评估，以确定他们的健康状况、抑郁严重程度以及其他相关的生理或心理参数。收集来自参与者的多种类型的数据，如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等。这些数据提供了关于分子水平变化的全面视角，有助于理解疾病发生的机制。
2. MDD患者的肠道微生物在组成和功能上存在异常
采用宏基因组测序分析了139份粪便样本中的肠道微生物群，虽α-多样性指数两组无差异，但PCoA显示两组有显著差异。疾病状态、PHQ-9评分及性别与微生物物种差异相关。共检测到123种差异物种，富集与减少的物种分属不同科。微生物组的功能分析表明，MDD患者的代谢途径变化主要涉及初级胆汁酸生物合成、次级胆汁酸生物合成、氨基酸代谢（如色氨酸代谢、赖氨酸降解和组氨酸代谢）、谷胱甘肽代谢、花生四烯酸代谢和脂肪酸代谢。这表明肠道微生物组的变化与MDD患者的代谢活动有关。上述结果表明，结合代谢组学探索肠道微生物群对代谢过程的影响至关重要。
3. 肠道微生物影响胆汁酸代谢，从而加剧MDD患者的认知障碍
接下来进一步探究了MDD患者认知障碍背后的机制，对肠道微生物群和胆汁酸的功能进行了研究。评估了血清代谢组学、肠道微生物群与认知功能之间的相互影响。典型相关分析显示，相较于肠道微生物群与认知功能的关系，血清代谢组与认知功能之间的关联更为紧密，这可能表明肠道微生物通过包括免疫、内分泌和神经系统等更为复杂的途径对大脑活动产生影响。还发现胆汁酸对MDD患者认知功能的多个维度都有影响。源自肠道的次级胆汁酸，包括甘氨石胆酸（GLCA）、甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA），与MDD患者的认知障碍相关。在肠道微生物组、胆汁酸和认知功能的相互作用网络中，结果显示肠道微生物组与 GUDCA、TUDCA 和 GLCA 密切相关。有 23种微生物与 GUDCA 相关，其中大多数来自毛螺菌科和瘤胃球菌科。8 种微生物与TUDCA相关。GLCA与17 种微生物相关，主要包括毛螺菌科的微生物，这表明MDD患者的认知障碍可能与神经退行性疾病的病理过程类似。
总结
本研究识别出MDD患者肠道微生物及胆汁酸代谢异常，阐释了肠道微生物组、胆汁酸与认知之间的相互作用,突出了胆汁酸代谢途径中微生物酶活性的变化。这些发现表明肠-胆汁酸-脑轴网络可能与MDD患者认知障碍相关，为MDD根本病理生理过程提供新视角，确定了治疗MDD认知障碍的潜在靶点，为开发改善MDD患者认知症状的新药物奠定基础。总之，本研究为MDD相关认知障碍的治疗提供了针对肠道微生物群和胆汁酸代谢的潜在策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41398-024-03211-4
参考文献
Jia M, Fan Y, Ma Q, Yang D, Wang Y, He X, Zhao B, Zhan X, Qi Z, Ren Y, Dong Z, Zhu F, Wang W, Gao Y, Ma X. Gut microbiota dysbiosis promotes cognitive impairment via bile acid metabolism in major depressive disorder. Transl Psychiatry. 2024 Dec 24;14(1):503. doi: 10.1038/s41398-024-03211-4. PMID: 39719433; PMCID: PMC11668851.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
