当努力变得徒劳无功时，个体会表现出放弃或消极的反应。徒劳无功的努力被定义为无效行为，无效行为之后出现的放弃或消极状态被定义为被动反应。
2024年12月美国哈佛大学分子与细胞生物系Marc Duque等人在Neuron上发表题为：Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance的文章，报道了氯胺酮对去甲肾上腺素-星形胶质细胞回路的调节能长期抑制由无效行为引起的被动反应，且在不同物种中是保守的，这为开发治疗情感障碍的新策略提供了希望。
图1. 短暂的氯胺酮暴露可长期抑制斑马鱼幼体中由无效行为引起的被动反应结果一：氯胺酮诱导斑马鱼幼虫无效行为引起的被动反应的长期抑制
采用模式动物斑马鱼，研究人员发现氯胺酮能显著减少斑马鱼幼体在无效游泳时的被动反应，表现出更强的游泳动机，减少了“放弃”反应，这表明氯胺酮能够在不依赖麻醉或解离效应的情况下促进行为的坚持性。
图2. 斑马鱼和啮齿动物无效行为引起的被动反应实验的可转化潜力和相似性结果二：在无效行为过程中，斑马鱼和小鼠的星形胶质细胞表现出相似的钙信号变化
随后，通过小鼠实验，研究人员发现氯胺酮增强耐挫力的效果在不同物种中是保守的，且在两种物种中，无效行为（如斑马鱼的无效游泳或小鼠的尾巴悬挂）都会激活星胶钙信号。此外，糖皮质激素增加无效行为引起的被动反应的效应也可以通过氯胺酮逆转。且氯胺酮及其他具有抗抑郁作用的药物在斑马鱼中都能有效增强耐挫力。斑马鱼和小鼠之间相似的药物敏感性表明，斑马鱼是可以被用来进一步研究药物如何改变行为状态切换的神经通路的理想模型。
图3. 短暂的氯胺酮暴露抑制了随后的无效游泳过程中星形胶质细胞的钙反应。结果三：短暂的氯胺酮暴露导致斑马鱼星形胶质细胞对无效行为的反应性发生持久变化。
在斑马鱼中，无效行为引起的被动反应是由去甲肾上腺素能-星胶系统介导的。大脑中的去甲肾上腺素能神经元群体（称为NE-MO，可能对应于哺乳动物的A2区神经元）在无效行为时会被激活。星胶整合去甲肾上腺素能的无效信号，然后激活位于外侧延髓的神经元（L-MOGABA），抑制无效行为。为了确定氯胺酮暴露后被动反应减少是否是由于星胶激活减少，研究人员在斑马鱼模型中测量了星胶钙信号，发现在氯胺酮暴露并洗脱后，星形胶质细胞的钙水平比未处理的鱼类在无效游泳时更低。
图4. 急性氯胺酮暴露后去甲肾上腺素能和血清素能神经元群体的激活结果四：氯胺酮对大脑神经活动和神经调节的急性全脑效应
由于单胺能系统对抑郁症的影响，研究人员探究了氯胺酮对去甲肾上腺素（NE）和血清素（5-HT）神经群体的作用（图4A–4B）。结果显示，氯胺酮暴露时，去甲肾上腺素和血清素能神经群体的活动都增加，尤其是在后脑的延髓区域（图4C–4F）。成像分析也发现，氯胺酮使后脑区域的去甲肾上腺素水平升高，而视顶区则降低（图4G）。血清素在后脑和小脑升高，但在视顶和延髓的变化较复杂（图4H）。这些结果表明，氯胺酮在不同大脑区域产生区域特异性的单胺能调节作用。
图5. 氯胺酮引发星形胶质细胞中持久的钙离子升高结果五：急性氯胺酮暴露导致星形胶质细胞钙离子持续升高
去甲肾上腺素（NE）是调节星形胶质细胞钙信号的重要因子。为了研究氯胺酮是否通过去甲肾上腺素调节星胶钙，研究人员在斑马鱼中观察了氯胺酮暴露对星胶钙活性的影响。结果显示，氯胺酮暴露导致星胶钙浓度显著升高，且呈剂量依赖性。这种氯胺酮引起的钙升高远远高于在正常活动中的短暂钙波动，而且只有氯胺酮能够引起这种效应，其他药物如氟西汀、MS-222或DOI则未产生类似反应。
图6.去甲肾上腺素依赖性星形胶质细胞钙离子升高是氯胺酮行为效应所必需且足够的条件结果六：瞬时的星形胶质细胞钙离子升高足以长期抑制被动反应
氯胺酮通过去甲肾上腺素的分泌和α1-肾上腺素受体激活，诱导星胶超活化，进而减少被动反应。研究人员通过光遗传学和化学遗传学方法，诱导星胶短暂钙离子升高，发现其减少了无效行为引起的被动反应，表明这种短暂的钙离子升高足以模拟氯胺酮的持久效应。
图7. 氯胺酮暴露后无效激活的神经-星形胶质细胞回路的持久抑制结果七：短时间暴露于氯胺酮可导致神经元和星形胶质细胞对无效行为的长期抑制反应
全脑成像提示氯胺酮处理后，星胶对无效游泳的钙反应明显减弱，尤其是在NE-MO区域。这表明，氯胺酮可能通过降低星胶敏感性或减少NE神经元激活来抑制无效行为。此外，光遗传学实验显示，氯胺酮处理后，星胶对NE神经元的反应仍然被抑制，表明氯胺酮通过去甲肾上腺素的调节导致了星形胶质细胞通路的长期脱敏。
图8. 氯胺酮通过保守的信号通路在哺乳动物星形胶质细胞中提高钙浓度结果八：氯胺酮引起小鼠星形胶质细胞钙活动的急性增加
研究人员采用双光子显微镜重新评估了氯胺酮对小鼠星胶的影响，发现星胶钙升高表现为平台式的持续反应和多个瞬时升高。使用去甲肾上腺素释放抑制剂地美托定后，这些反应消失。通过同时监测神经元和星形胶质细胞的钙活动，发现氯胺酮注射后神经元活动下降，且与星胶的钙升高相匹配。这表明氯胺酮通过增强星形胶质细胞的钙活动，影响小鼠对无效行为的反应。
总结
总的来说，Duque等人的研究展示了在斑马鱼和小鼠无效行为引起的被动反应中，氯胺酮通过去甲肾上腺素急性地显著放大星形胶质细胞钙活动，从而促进持久的抗压能力。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39694033/
参考文献
Duque M, Chen AB, Hsu E, Narayan S, Rymbek A, Begum S, Saher G, Cohen AE, Olson DE, Li Y, Prober DA, Bergles DE, Fishman MC, Engert F, Ahrens MB. Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance. Neuron. 2024 Dec 17:S0896-6273(24)00836-5. doi: 10.1016/j.neuron.2024.11.011. Epub ahead of print. PMID: 39694033.
编译作者：zuqi（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
