2025年1月1日，美国艾伦脑科学研究所曾红葵团队在Nature杂志发表了“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice”， 该研究在大脑中发现了随年龄增长而发生重大变化的特定细胞类型，以及大脑衰老中枢-下丘脑第三脑室。
哺乳动物的大脑由数千种细胞类型构成，这些细胞对衰老的易感性或耐受性可能各有不同。作者展示了一个全面的单细胞RNA测序数据集，该数据集包含约120万个高质量的单细胞转录组，这些细胞来自年轻成年和老年的雌雄小鼠，涵盖了前脑、中脑和后脑的多个区域。对所有细胞进行高分辨率聚类，得到847个细胞簇，并且揭示出至少14个与年龄相关的细胞簇。在更宽泛的细胞亚类和大类层面，发现了与年龄相关的基因表达特征。
1. 年轻成年与老年小鼠大脑中的转录组细胞类型
作者研究使用10x Genomics Chromium平台（基于version 3 chemistry）对年轻成年（2月龄）和老年（18月龄）雌雄小鼠大脑中的16个广泛解剖区域进行了单细胞RNA测序。这些区域涵盖了大约35%的小鼠全脑灰质，并被分为六大主要脑结构。从287个独特的10xv3库中收集了来自108只小鼠的数据，经过质量控制后获得了1,162,565个高质量细胞。其中约59%的细胞来源于老年小鼠，其余来源于年轻小鼠。识别出172个独特的细胞亚类，涵盖25种不同的细胞类别。非神经元细胞占所有细胞的一半以上，其比例因脑区而异。
使用MAST模型、伪批量分析以及Augur等方法来鉴定不同细胞类型中的年龄相关差异表达基因。MAST模型鉴定出的年龄效应大小和调整后的P值显示，大多数年龄相关差异表达基因是细胞类型特异性的。只有少数基因在多个亚类或超类型中表现出显著变化，定义为常见的年龄相关差异表达基因。非神经元细胞在衰老过程中显示出大量的年龄相关差异表达基因，表明它们在大脑衰老研究中的重要性。尽管存在细胞类型特异性，但在多种细胞类型中观察到了一些共同的衰老特征，如某些基因表达的普遍上调或下调。
2. 衰老对成年神经发生生态位细胞的影响
非神经元细胞被分为四大类，包括星形胶质细胞和类似室管膜的细胞（Astro-Epen）、少突胶质细胞及其前体、血管细胞和免疫细胞。其中许多Astro-Epen细胞类型高度区域特异性。为了确定是否有集群偏向于衰老（即衰老的细胞比预期多或少），基于衰老的细胞与年轻细胞的比例计算了每个集群的几率比（OR）。log2 OR 2.5的集群被认为是衰老减少或富集。与脑室系统密切相关的细胞类型（如SVZ、DG的SGZ和下丘脑V3）表现出最多的年龄相关差异表达基因。例如，OB-STR-CTX Inh IMN显示参与区域性化、神经发生和上皮形态发生的基因表达下降；而Astro-TE_5则显示出细胞粘附分子（如Cdh19）和离子通道活性（如Grin2a和Grid1）相关基因表达增加。
衰老导致大脑微血管完整性和功能的丧失。所有血管细胞类型都观察到了多样化的年龄相关基因表达变化，特别是内皮细胞中MHC-I响应相关基因（如H2-Q6和H2-Q7）上调，以及周细胞、平滑肌细胞和VLMCs中胶原复合物形成和细胞外基质组织相关基因下调。衰老导致大脑中免疫细胞激活增加，可能是神经退行性疾病的原因或结果。BAMs和小胶质细胞表现出大量的年龄相关差异表达基因，尤其是Cd209基因家族和某些MHC-II蛋白响应相关基因的上调。这些发现揭示了衰老如何影响大脑中不同细胞类型的复杂模式，特别是在成年神经发生生态位中的变化，强调了非神经元细胞、血管细胞和免疫细胞在这一过程中的重要角色。
3. 衰老对下丘脑神经元的影响
接下来，作者在衰老的小鼠单细胞RNA测序数据集中发现了五类下丘脑神经元（CNU-HYa Glut, CNU-HYa GABA, HY GABA, HY Glut 和 HY MM Glut），它们展示了29个独特的亚类，每个亚类都有特定的标志基因表达模式。其中，最接近V3区域的下丘脑神经元亚类（如ARH、DMH和PVH）显示出最多的年龄相关差异表达基因。这些神经元在调节能量稳态和饱腹感反应中起着关键作用，并且许多集群表现出高度特异性的神经肽、神经肽受体和激素基因表达，涉及食物摄入、能量代谢、饱腹感和内分泌信号传导通路。
总结
该研究通过对小鼠大脑的单细胞RNA测序分析，系统描绘了正常衰老过程中大脑各细胞类型的转录组变化，为衰老和相关疾病研究提供了重要基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08350-8
参考文献
Jin K, Yao Z, van Velthoven CTJ, Kaplan ES, Glattfelder K, Barlow ST, Boyer G, Carey D, Casper T, Chakka AB, Chakrabarty R, Clark M, Departee M, Desierto M, Gary A, Gloe J, Goldy J, Guilford N, Guzman J, Hirschstein D, Lee C, Liang E, Pham T, Reding M, Ronellenfitch K, Ruiz A, Sevigny J, Shapovalova N, Shulga L, Sulc J, Torkelson A, Tung H, Levi B, Sunkin SM, Dee N, Esposito L, Smith KA, Tasic B, Zeng H. Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice. Nature. 2025 Jan 1. doi: 10.1038/s41586-024-08350-8. Epub ahead of print. PMID: 39743592.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
