2025年1月6日，英国爱丁堡大学脑科学中心Giles E. Hardingham在Nature neuroscience杂志发表研究论文“Typical development of synaptic and neuronal properties can proceed without microglia in the cortex and thalamus”，提出在大脑皮层和丘脑，突触与神经元特性的典型发育过程在没有小胶质细胞的情况下也能够进行。
小胶质细胞被认为在突触细化和成熟过程中发挥积极作用，影响可塑性以及神经回路层面的连接性。作者表明，先前认为由小胶质细胞介导的一些神经发育过程，在没有小胶质细胞的情况下也能进行。使用一种缺乏小胶质细胞的基因工程小鼠（Csf1r∆FIRE/∆FIRE），发现在以往认为小胶质细胞会产生影响的阶段，海马CA1区和躯体感觉皮层的内在特性、突触数量以及突触成熟情况基本正常。对神经元和星形胶质细胞的单细胞及单细胞核转录组分析，并未发现因小胶质细胞缺失而导致的任何重大扰动。因此，大脑在没有小胶质细胞的情况下，能够完成发育过程中的突触细化、成熟以及连接。
1. 脑内小胶质细胞缺失不改变海马突触密度或特性
作者首先通过多种技术（RNA测序、流式细胞术和免疫组化）确认在Csf1r∆FIRE/∆FIRE小鼠中成功去除了小胶质细胞。这些小鼠在发育早期（P14和P42）表现出典型的小胶质细胞特异性基因（如C1q、Trem2和Cx3cr1）的缺失。Csf1r∆FIRE/∆FIRE小鼠具有正常的体重和脑重，避免了其他小胶质细胞缺乏模型中的并发症。这些小鼠展示了正常的先天运动技能，如翻正反射和负地轴任务的表现。在P14和P28时，CA1锥体细胞的树突棘密度、形态以及功能突触的数量和强度均未受小胶质细胞缺乏的影响。NMDAR:AMPAR比率的发展、NMDAR介导的EPSC动力学以及长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）的诱导均与野生型小鼠相似。P42时，Csf1r∆FIRE/∆FIRE CA1锥体神经元的内在电生理特性（如频率-电流曲线、静息膜电位、输入电阻、阈值等）与野生型无显著差异。研究结果表明，尽管小胶质细胞被认为在早期发育中有调控突触数量和成熟的作用，但在Csf1r∆FIRE/∆FIRE小鼠中，即使缺乏小胶质细胞，海马CA1区的突触和细胞发育多个方面仍然正常进行。这提示小胶质细胞并非这些发育过程所必需。
2. 在脑内小胶质细胞缺失的情况下，视网膜向LGN的输入通常会发生分离
除了CX3CR1信号传导外，多项研究表明小胶质细胞介导的突触消除依赖于补体系统成分，如C1Q（经典补体级联反应的启动者）和C3（作为CR3表达细胞如小胶质细胞吞噬的目标）。该系统被认为参与了视网膜神经节细胞在LGN中的轴突精细化过程，其中双眼输入在早期发育时重叠，但随后分离成非重叠的眼特异性区域。补体系统的成分（如C1Q和C3）被认为在小胶质细胞介导的突触消除中起重要作用，特别是在LGN中视网膜神经节细胞的轴突精细化过程中。在Cx3cr1-/-小鼠中，眼特异性分离正常进行。然而，在CR3、C3或C1qa缺乏的小鼠中，这种分离受到损害。尽管缺乏小胶质细胞，Csf1r∆FIRE/∆FIRE小鼠的双眼输入在LGN中的早期重叠（P4）和后期分离（P10）依然正常。这提示小胶质细胞对于LGN中发育性轴突终端精细化并不是必需的。
3. 对Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠中星形胶质细胞的研究
星形胶质细胞也可能促进发育过程中的突触减少，这就带来一种可能性，即它们可能通过增加对突触物质的摄取来弥补小胶质细胞的缺失。作者研究了P14时海马体CA1区星形胶质细胞中突触前标记物突触小泡蛋白的存在情况。对GFAP +细胞进行三维共聚焦成像显示，两种基因型中GFAP免疫反应所占据的体积相似。虽然确实在GFAP细胞区域内观察到了SYP斑点，但每单位体积GFAP内吞噬的斑点数量，包括完全与GFAP共定位的斑点，在Csf1r∆FIRE/∆FIRE小鼠和Csf1r+ / + 小鼠之间并无差异。为更全面地确定星形胶质细胞是否会因小胶质细胞的缺失而发生改变，对P14时Csf1r∆FIRE/∆FIRE小鼠和Csf1r+ / + 小鼠经荧光激活细胞分选的皮层星形胶质细胞进行了单细胞RNA测序。Csf1r∆FIRE/∆FIRE小鼠和Csf1r + / +小鼠的星形胶质细胞始终共同聚类在一起；两种基因型都显示出一个小的类似反应性的聚类。即使在缺乏小胶质细胞的情况下，星形胶质细胞仍可能通过其他机制维持其功能或进行适应性调整。
Summary
这项研究表明，尽管小胶质细胞被认为在神经回路精细化中起重要作用，但大脑发育具有足够的灵活性和适应性，能够在缺乏小胶质细胞的情况下正常完成多个关键的发育步骤。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-024-01833-x
参考文献
O'Keeffe M, Booker SA, Walsh D, Li M, Henley C, Simões de Oliveira L, Liu M, Wang X, Banqueri M, Ridley K, Dissanayake KN, Martinez-Gonzalez C, Craigie KJ, Vasoya D, Leah T, He X, Hume DA, Duguid I, Nolan MF, Qiu J, Wyllie DJA, Dando OR, Gonzalez-Sulser A, Gan J, Pridans C, Kind PC, Hardingham GE. Typical development of synaptic and neuronal properties can proceed without microglia in the cortex and thalamus. Nat Neurosci. 2025 Jan 6. doi: 10.1038/s41593-024-01833-x. Epub ahead of print. PMID: 39762658.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
