自闭症谱系障碍（ASD）是一类常见的儿童神经发育障碍性疾病，与遗传密切相关。MDGA2是新近报道的一个ASD风险基因，其基因缺陷小鼠表现出与ASD患者相似的病理和行为表型。然而目前对于MDGA2在ASD发生发展过程中的调控机制研究甚少。
近日，厦门大学神经科学研究所张云武教授团队成员在生物医学1区杂志Theranostics(最新IF: 12.4)上发表论文，揭示了RPS23RG1蛋白结合并调控MDGA2蛋白经溶酶体降解的分子机理，为ASD的治疗提供了一种潜在的策略。
RPS23RG1是一个在突触中高表达的Ib型一次跨膜蛋白，前期研究表明，RPS23RG1的跨膜结构域能够与腺苷酸环化酶相互作用，调节腺苷酸环化酶/cAMP/蛋白激酶A/糖原合酶激酶-3的信号传导；RPS23RG1的细胞内结构域能够分别与PSD-93/PSD-95和P35相互作用，维持突触的功能结构和CDK5/P35激酶的生理活性。然而，RPS23RG1细胞外结构域的功能尚有待进一步阐明。
在此项研究中，研究人员首先发现Rps23rg1敲除小鼠表现出与Mdga2缺陷小鼠相似的ASD相关行为症状。进一步通过质谱分析、溶酶体分离和siRNA干扰等实验，首次发现MDGA2主要通过转运蛋白SORT1介导的溶酶体途径进行降解，而RPS23RG1的细胞外结构域能够与SORT1竞争结合MDGA2，从而抑制了MDGA2的降解。研究人员还进一步确定了RPS23RG1上与MDGA2相互作用的核心关键区域，并发现源自该区域的多肽不仅能透过血脑屏障去结合并促进脑内MDGA2水平的提高，还能挽救Mdga2缺陷小鼠的社交障碍。
该研究揭示了MDGA2的细胞内降解代谢机制，突显了RPS23RG1在拮抗SORT1介导的MDGA2溶酶体降解过程中的重要作用，并提示了以RPS23RG1-MDGA2轴为靶点去治疗MDGA2缺乏所致ASD的潜力。
厦门大学神经科学研究所的张云武教授及课题组原成员赵东栋博士为文章的共同通讯作者，霍媛慧、赵东栋和朱翔为文章的共同第一作者。
