恐惧消退学习是一种进化上保守且高度灵活的过程，对于生物体的生存和适应性反应具有重要意义。恐惧消退的功能障碍与多种神经精神疾病密切相关，特别是创伤后应激障碍（PTSD）和焦虑症等疾病。基于消退的暴露疗法是这些疾病的主要治疗手段之一，通过反复让患者暴露于无威胁的环境中，从而逐步减轻恐惧或焦虑反应。然而，许多患者常常表现出消退学习能力的缺陷，这使得治疗效果差、疗程长且容易复发。因此，深入探索恐惧消退学习的机制，不仅为这些疾病提供了潜在的治疗策略，也有助于提升个体在变化环境中进行行为调整和适应的能力。
近日，华中科技大学刘丹教授和朱铃强教授及其团队在Science Advances上发表了最新的研究成果，揭示了细胞质聚腺苷酸结合蛋白1（Cpeb1）在促进恐惧消退学习中的关键作用。研究表明，Cpeb1通过调控神经元和小胶质细胞中的细胞特异性翻译途径，促进了恐惧消退学习的进程。这一发现为恐惧消退过程中的蛋白质翻译失调如何导致学习缺陷提供了新的机制性见解，为相关心理障碍的治疗提供了创新的理论依据。
在这项研究中，作者采用了Tet-On 3G系统，精准调控小鼠内侧前额皮层（IL）区域的蛋白翻译，发现该区域的蛋白翻译机制在恐惧消退学习过程中发挥了至关重要的作用。通过蛋白组测序，对差异表达的蛋白质进行了功能富集分析，发现消退过程主要与突触翻译和核糖体组装通路相关。结合转录组和蛋白组测序分析进一步证实转录后翻译调控在消退过程中扮演着重要作用。此外，作者发现参与转录后翻译调控的重要分子:Cpeb1。
图1 蛋白质翻译程序参与恐惧消退学习作者进一步探讨了Cpeb1在不同组别中的细胞类型特异性变化。通过使用Cpeb1及不同细胞标记物的抗体进行双重免疫荧光染色，发现Cpeb1的减少主要局限于神经元和小胶质细胞，而星形胶质细胞未表现出显著变化。此外，小鼠IL脑区神经元和小胶质细胞Cpeb1的缺失损伤了恐惧消退学习。这些结果表明神经元和小胶质细胞中Cpeb1参与调控恐惧消退过程。
图2：神经元和小胶质细胞中Cpeb1的翻译信号对恐惧消退至关重要接着，作者通过Cpeb1 RNA免疫沉淀测序，结合荧光染色发现Cpeb1在神经元和小胶质细胞中分别介导恐惧消退学习的下游靶标：异染色质蛋白1结合蛋白3（Hp1bp3）和趋化因子受体1（Cx3cr1）。由于Cpeb1是通过CPE元件与其靶标结合，进而影响靶标的转录后翻译调控，作者通过荧光素酶实验证实Hp1bp3中的CPE2和CPE5，Cx3cr1中的CPE3是Cpeb1的关键结合位点。通过多聚腺苷酸实验，发现Cpeb1过表达导致Hp1bp3转录本的聚腺苷酸尾短， Cx3cr1的聚腺苷酸尾长。总之，这些数据表明，Cpeb1通过结合特定的CPE元件调节神经元中Hp1bp3的翻译激活和小胶质细胞中Cx3cr1的翻译抑制。
图3 神经元和小胶质细胞中的不同翻译通路参与恐惧消退的调节。总之，作者发现在恐惧消退学习过程中，Cpeb1在神经元和小胶质细胞中起到了重要的“翻译协调员”作用：
1）神经元中的Cpeb1：调节miRNA网络，影响突触可塑性
在神经元中，Cpeb1的缺失激活了异染色质蛋白1结合蛋白3（Hp1bp3）的翻译，导致一个复杂的miRNA网络的形成，进而干扰了突触蛋白的功能，抑制了突触可塑性，并影响了树突棘的形成。
2）小胶质细胞中的Cpeb1：调节免疫功能，影响突触结构
在小胶质细胞中，Cpeb1缺失抑制了趋化因子受体1（Cx3cr1）的翻译，导致小胶质细胞呈现出衰老的表型。衰老表型显著降低了小胶质细胞清除细胞外基质成分（如Aggrecan）的能力，从而导致基质在突触周围积聚，抑制了树突棘的生成。
工作机制图综述所述，该研究展示了神经元和小胶质细胞中协调的翻译变化共同损害了突触的重塑，从而阻止恐惧记忆的消退。这些发现为基于细胞类型特异性翻译途径的治疗策略开辟了新的研究方向，可能为创伤后应激障碍和焦虑症等疾病的治疗提供新的治疗思路。更重要的是，这些策略有望帮助提高个体在不断变化的环境中适应和调整行为的能力，具有广阔的临床应用前景。
本项研究由华中科技大学同济医学院基础医学院刘丹/朱铃强教授共同指导完成，华中科技大学同济医学院基础医学院张娟博士后、杨纯清和刘志强博士为共同第一作者。该项研究得到了国家脑计划、国家自然科学基金杰青、重点项目、青年基金、湖北省自然科学基金的大力支持。
