下丘脑在协调人体基本生物功能方面至关重要，如维持体温、睡眠、调节能量平衡等。然而，目前对其结构的理解主要源于啮齿动物研究，人类下丘脑研究相对匮乏。尽管如此，人类遗传学研究已揭示了下丘脑部分调控通路的关键成分，如脂肪感应的瘦素-黑色素皮质素通路，该通路对控制食欲、线性生长和青春期启动具有重要作用，但对其神经回路的理解大多来自动物实验。目前，针对肥胖和糖尿病的一些疗法（如司美格鲁肽、替尔泊肽等）虽靶向下丘脑，但支持这些疗法详细分子作用模式的研究多基于小鼠实验。此外，setmelanotide（一种 MC4R 激动剂）已被批准用于治疗罕见遗传性肥胖。鉴于下丘脑在治疗中的重要性以及对其人类特异性结构了解的不足。
2月5日，德国科隆马克斯・普朗克代谢研究所Jens C. Brüning课题组和英国剑桥大学医学研究委员会代谢疾病组Giles S. H. Yeo课题组在Nature上发表论文，整合snRNA-seq和空间转录组数据，旨在创建一个全面的人类下丘脑时空细胞图谱，以增进对下丘脑的理解，并为治疗相关疾病提供新的药物靶点。
1. 人类下丘脑整合snRNA-seq参考图谱的相关结果
收集 8 位正常体重指数（BMI）脑捐赠者的半下丘脑进行 snRNA-seq，同时从公开全脑数据集提取 3 位捐赠者下丘脑区域数据，最终整合生成 HYPOMAP 参考数据库[Fig.1]。通过统一流形逼近和投影（UMAP）技术，将整合后的细胞图谱以不同颜色展示主要细胞类型，清晰呈现出神经元、少突胶质细胞、星形 - 室管膜细胞和其他非神经元细胞等的分布情况。这种可视化方式有助于直观观察不同细胞类型在图谱中的位置关系，为后续细胞分类和功能研究提供直观依据。聚焦于 C2-36 Mid-3 GLU-3 这个表达谷氨酸能且含 SIM1 的集群，它包含下丘脑室旁核（PVN）的精氨酸加压素（AVP）神经元以及乳头体的亚群。图中进一步放大展示了其在全局 UMAP 上的位置，并按 C4 亚群着色，为研究特定神经元集群的组成和定位提供了详细信息，有助于深入了解该集群在神经调控中的潜在作用。
Figure 1 人类下丘脑的snRNA-seq整合参考图谱2. 人类下丘脑细胞类型分类结果
以圆形树状图展示基于整合 snRNA-seq 数据无偏聚类得到的人类下丘脑细胞类型层次共识树[Fig.2]。最高层级（C0）将细胞分为神经元、少突胶质细胞（Oligo）、星形-室管膜细胞（AstroEpen）和其他非神经元细胞（NN）这 4 个主要亚群。后续 C1-C3 层级进一步细化定义细胞类型结构，如神经元在 C1 层级依据大致解剖位置分类，C2 层级结合神经递质类别，C3 和 C4 层级利用标记基因进行更细致区分，最终形成 5 个层级共 452 个集群（C4 层级最多），全面展示了下丘脑细胞的分类框架。大部分位于下丘脑中部（沿前后轴）的神经元，集中在 Mid-1 至 Mid-3 集群，涵盖 ARC、VMH、SCN 和 PVN 等脑区的神经元，反映出这些脑区在神经元分布上的集中性和重要性，提示它们在相关生理功能（如食欲调节、昼夜节律调控等）中的关键作用。
Figure 2 人类下丘脑的细胞类型分类学
3. 人类下丘脑的空间转录组学分析以及基于单snRNA-seq所识别细胞簇的定位结果
通过对数归一化的空间表达图[Fig.3]，展示了谷氨酸能和 GABA 能标记基因 SLC17A6 和 SLC32A1，以及转录因子 TBX3、FEZF1 和 SIM1 在一个下丘脑中部切片中的表达情况。这些基因分别标记了弓状核（ARC）、腹内侧下丘脑（VMH）和室旁核（PVN）。从图中可以清晰看出，不同基因在特定脑区呈现出明显的空间限制性表达，反映了不同脑区细胞的分子特征和功能差异。总之，不同基因（如 SLC17A6、SLC32A1、TBX3、FEZF1、SIM1）在人类下丘脑特定区域呈现出明显的空间限制性表达，清晰地标记出 ARC、VMH 和 PVN 等不同脑区。这表明下丘脑不同区域的细胞在分子水平上具有明显差异，这些基因表达差异与各脑区特定功能密切相关。另外，细胞簇在脑区有特定空间分布。在 VMH 中，通过 snRNA-seq 数据鉴定出不同层级的神经元簇（C3 层级有 5 个，C4 层级有 23 个），且这些细胞簇表达与 VMH 相关的特定基因（如 ESR1、BDNF、NR5A1 和 ADCYPAP1 ）。进一步研究发现，所有 C3 簇在 VMH 中呈现出空间上截然不同的定位，这意味着不同细胞簇在 VMH 中可能承担着独特的功能，且其功能与特定的空间分布紧密相连。
Figure 3 人类下丘脑的空间转录组学以及通过snRNA-seq鉴定的细胞簇图谱绘制4. 跨物种的阿黑皮素原（POMC）和刺鼠相关肽（AgRP）神经元展开研究
物种间神经元保守性存在差异：人类和小鼠的神经元在细胞类型上虽有一定保守性，但仍有相当比例的神经元簇无法相互匹配。这表明两个物种在神经元组成和功能上存在进化差异，这种差异可能影响神经调控机制以及对相关疾病的易感性和治疗反应。
POMC 神经元的空间分布和跨物种差异：人类下丘脑的 POMC 神经元存在多个亚群，它们在弓状核（ARC）呈现出不同的空间分布。并且，人类和小鼠的 POMC 神经元在转录组身份上存在差异，尤其体现在特定受体基因的表达上。这种差异可能导致两个物种在食欲调节、能量代谢等生理过程中，POMC 神经元发挥功能的方式有所不同，对开发针对人类的肥胖治疗策略有重要启示。
AgRP 神经元的跨物种特征及潜在功能差异：人类和小鼠的 AgRP 神经元存在保守的受体基因表达，如 GHSR 和 GHR ，但也有物种特异性表达差异，如人类中 AGTR1 高表达，而小鼠中无此表达。这意味着 AgRP 神经元在代谢调节方面，两个物种既有相似的调控机制，也有各自独特的方式，提示在研究代谢相关疾病时，需要考虑物种差异对治疗靶点选择的影响。
Figure 4 跨物种的阿黑皮素原（POMC）和刺鼠相关蛋白（AgRP）神经元5. 神经元簇与普通人群体重指数（BMI）变化相关基因的富集分析
鉴定出影响 BMI 的关键 “效应基因”：研究确定了 426 个 “效应基因”，这些基因对细胞类型特异性高且在 GWAS 数据关联中靠前。对英国生物银行（UK Biobank）的外显子测序数据分析发现，426 个基因中有 6 个基因的罕见有害变异与 BMI 变化显著相关。这 6 个基因包括已明确与肥胖相关的 MC4R、PCSK1、POMC、CALCR，还有新发现的 BSN 和 CORO1A。新基因的发现拓宽了对肥胖遗传机制的认知，为肥胖相关疾病的研究提供了新方向。
特定神经元簇在 BMI 调控中意义重大：不同神经元簇在 BMI 调控中作用各异。如表达 PTGFR 和 ONECUT1/2/3 的 C4-77 神经元簇，以及多个表达 HMX3、NPSR1、GAL 的神经元簇，还有表达 FEZF1、NTNG1 和 FAM9B 的 C4-333 神经元簇等，都在 BMI GWAS 中高度富集。此外，位于或靠近外侧结节核（LTN）的 SST 表达神经元簇也与 BMI 相关，且其中一些特殊表达的神经元簇（如 C4-361）和共表达 SST 和 CALCR 的神经元簇（如 C4-158）在 BMI 调控中意义重大。这表明下丘脑内多个不同功能的神经元簇共同参与 BMI 调控，它们的协同或失衡可能影响个体肥胖风险。
Figure 5 在普通人群中，神经元簇富含与身体质量指数（BMI）变化相关的基因总结
本文绘制出首张人类下丘脑空间细胞图谱 HYPOMAP，揭示了人类下丘脑的精细细胞组成。
1. 包含 452 种不同类型的细胞，其中 166,475 个是神经元，其余约 27 万多个细胞包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、微胶质细胞等。
2. 291 种细胞与体重调节有关，涉及 426 个与体重指数（BMI）相关的关键基因，表明下丘脑在调控能量平衡和代谢方面起着至关重要的作用。
首次揭示了人类下丘脑的精细细胞组成，包括不同细胞类型的具体特征、与体重调节的关系以及 POMC 神经元的亚群分类等。明确指出了小鼠和人类下丘脑在神经元类型和基因表达上的差异，为肥胖和代谢疾病的研究提供了新的视角，强调了基于人类大脑真实数据进行研究的重要性。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08504-8
参考文献
Tadross JA, Steuernagel L, Dowsett GKC, et al. A comprehensive spatio-cellular map of the human hypothalamus. Nature. Published online February 5, 2025. doi:10.1038/s41586-024-08504-8
编译：Kimi
校审：Young （brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
