文章提出并解释了闭环癫痫刺激的简化电路，按照刺激电极的位置对闭环癫痫刺激的种类作出了进一步的划分。类比化学反应的过渡状态理论，提出了癫痫发作的临界状态假说，并通过DFA指数侧面证明了癫痫病灶位置的电势能变化。结合DFA指数简化了发作识别算法的复杂度，从而有利于改进电刺激器的散热和内存问题。概括来说，我们首次向科研界、工业界和社会公众系统地解释了如何制造一台癫痫刺激器并配套闭环算法，而癫痫发作的临界状态假说为当下错综复杂的癫痫理论提供了一个全新的视角，也提示我们应该将物理学的理论假说与研究方法推广到生物学领域。
中文标题：闭环癫痫刺激的电路与算法实现
英文原题：Critical biomarkers for responsive deep brain stimulation and responsive focal cortex stimulation in epilepsy field
通讯作者：赵国光，首都医科大学宣武医院
余 山，中国科学院自动化研究所
王晶晶，首都医科大学宣武医院
第一作者：于之恺，首都医科大学宣武医院
杨冰皓，中国科学院自动化研究所
关键词：生物标志物；临界状态；闭环电刺激；癫痫；脑机接口
背景介绍
电磁调控是神经精神疾病的新式治疗方案，而闭环电磁调控是这一领域当下的研究热点。对于帕金森治疗而言，闭环的目的是adaptive，即根据病人的病情自适应地调整长期的刺激参数。而对于癫痫而言，闭环的目的是responsive，即根据颅内脑电的波形自动化地判断病人是否发作，从而在发作前的一段时间或发作状态下对癫痫病灶进行短期的干预。从2013年开始，美国的NeuroPace公司就已经开始了RNS产品（Responsive NeuroStimulation）的企业化生产和FDA认证，正在执行进一步的临床试验。尽管有很多研究报道了RNS治疗的统计学意义，也有很多研究报道了发作识别算法在准确率方面的改进，但是尚未有任何论文向读者完整地解释过如何制造一台闭环癫痫刺激的机器。同时，有关闭环癫痫刺激的理论是混乱的，而机器的能耗问题和内存问题也同样需要得到解决。例如，尚未有任何假说从神经生物学的角度解释过为什么每过一段时间癫痫就会从无到有地发生，以及我们为什么要实现癫痫刺激的闭环，而RNS这个名称和深部脑刺激DBS（Deep Brain Stimulation）实际上也存在空间范围的交叉。伴随着人工智能的发展，癫痫识别算法的准确率已经能做到无限接近于100%，但是作为一个植入到人类大脑之中的机器，我们需要限制机器的产热和体积，这就要求我们一定要限制算法的复杂度。
研究结果
宣武医院神经外科团队和中科院自动化所团队结合在研的闭环癫痫刺激项目，系统性地提出并解释了闭环癫痫刺激的简单电路接线图和流程框图（图1A），并且根据刺激电极的位置，将闭环癫痫刺激（Responsive Epilepsy Stimulation）进一步划分为闭环深部核团刺激（Responsive Deep Brain Stimulation）和闭环表面皮层刺激（Responsive Focal Cortex Stimulation）（图1B）。同时，我们提出了一种癫痫发作的临界状态假说（图1C），并围绕这种假说改进了发作识别算法。
图1.电路、分类、假说化学反应的过渡状态理论认为，反应物分子并不只是通过简单碰撞直接形成产物，而是必须经过一个形成高能量活化络合物的过渡状态，并且达到这个过渡状态需要的一定的活化能，再转化成生成物。类似地，我们认为癫痫从不发作到发作的演化也是一个电势能逐渐积累并达到临界状态的过程。除了核磁阴性癫痫之外，癫痫的病灶通常表现为局部低代谢，这种低代谢势必导致电势能的积累。当电势能积累了一定程度并到达临界状态的时候，电势能会转化为电动能，在快速释放后得到清空，从而使病人重新恢复到正常状态。随着时间的推移，当电势能再次到达临界状态，发作就会再次发生。而对于核磁阴性癫痫来说，尽管我们无法通过影像学资料直观地看到病灶的低代谢情况，但是结合DFA指数（Detrended Fluctuation Analysis）在发作前、发作中、发作后的变化（图2），我们推断这一类病人在一个完整的发作周期中，也同样存在电势能缓慢积累与快速释放的过程。
图2.DFA指数在发作前、中、后的对比随后，我们结合DFA指数，简化了癫痫发作状态的判别式，并结合简化之后的判别式，设计了癫痫发作识别的初步算法。NeuroPace的发作状态判别式有3个指数和3个参数，可以记为W = a*A + b*B + c*C > W0，其中W表示总指数，A、B、C分别表示线长、面积、半波幅值，a、b、c分别表示需要人工或机器调整的参数，W0表示临界值。而我们可以将这个判别式简化为1个指数和1个参数，即W = d*D > W0，其中W表示总指数，D表示DFA指数，d表示需要人工或机器调整的参数，W0表示临界值。我们的结果表明，通过简单机器学习算法调整d所得到的准确率要优于单独调整a、b、c中任意一个的准确率，这说明调整d所得到的准确率趋近于同时调整a、b、c所得到的准确率（表1 vs. 表2）。而减少所需调整参数的数量则有利于降低算法复杂度，从而改进机器的散热和内存问题。
表1.通过DFA指数实现的分类性能
表2.通过线长、面积、半波幅值实现的分类精度
未来方向
在我们的假说中，癫痫周期性发作的原因是电势能的缓慢积累与快速释放。因此，识别癫痫发作状态并进行闭环调节的意义不仅包括我们通常所理解的“在病人发作之前提前预警”、“减少刺激时间从而保证机器的待机时间”，也同样包括“为电势能的快速释放提供缓冲”。为了验证我们的假说，如何通过神经生物学实验来定量衡量脑组织中的电势能将成为本研究直接指向的下一步研究计划。除此之外，在闭环癫痫刺激这个研究领域上，仍然有很多值得探索的话题。例如，我们的电路接线图和流程图目前只是一个极简的版本，那么我们应该如何从电路设计的层面进行下一步的优化？如何将先进人工智能技术，例如深层神经网络DNN（Deep Neural Network）或者生成式神经网络Transformer结合到癫痫识别算法中，从而实现闭环癫痫刺激机器的真正落地应用？尽管DFA指数被证明存在一些优势，是否存在准确率和算法复杂度同时得到进一步优化的其他指数，以及完全由人工智能所驱动的无指数模型是否会完全取代现存的有指数机器学习模型？尽管临床试验能够证明闭环癫痫刺激的统计学意义，我们是否能设计一些其他类型的跨学科实验，来证明闭环癫痫刺激的生物学意义？为了将闭环癫痫刺激真正推广到完全的临床可用、可信，我们还有很长的路要走。
主要作者简介
赵国光 首都医科大学宣武医院，教授。北京学者、首都医科大学宣武医院院长。主要研究方向为难治性癫痫、神经电刺激、运动脑机接口等。在Nature Photonics、Nature Communications、Science Bulletin 等杂志发表论文80余篇。主持科技部重大项目两项、国家自然科学基金重点项目一项。
余山 中国科学院自动化研究所，研究员。模式识别国家重点实验室主任、BMC Neuroscience副主编。主要研究神经信息处理、类脑智能、运动脑机接口。在Nature Machine Intelligence、the Journal of Neuroscience、eLife等杂志发表论文30余篇。主持国家重点研发计划等课题多项。
王晶晶 首都医科大学宣武医院，医师。毕业于清华大学医学院，曾前往匹兹堡大学Robert M. Friedlander实验室访问。主要研究难治性癫痫、局灶性皮质发育不良的相关机制。
于之恺 首都医科大学宣武医院，博士研究生。International Journal of Surgery、Frontiers in Human Neuroscience审稿人。主要研究方向为神经物理学原理、神经生物学原理。
杨冰皓 中国科学院自动化研究所，博士研究生。主要研究方向为神经电生理相关的神经动力学和神经调控。
引用本文
Zhikai Yu，Binghao Yang，Penghu Wei et al., Critical biomarkers for responsive deep brain stimulation and responsive focal cortex stimulation in epilepsy field.Fundamental Research, 5(1) (2025) 103-114.
原文链接（复制到浏览器中查看）：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325824002656
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