JCB：田烨课题组发现神经元钙震荡调节神经-肠道线粒体信号传递新机制_

线粒体被称为细胞的“能量工厂”，在维持能量平衡和细胞健康方面发挥着至关重要的作用。当神经元的线粒体经历长期压力时，它们不仅影响神经元本身，还通过信号传递影响其他组织，调节全身代谢功能。然而，神经元线粒体应激如何调控其它组织机制尚不十分清楚。

2025年3月18日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在Journal of Cell Biology杂志在线发表题为TMBIM-2 orchestrates systemic mitochondrial stress response via facilitating Ca2+ oscillations的研究论文。该研究发现神经元线粒体慢性应激通过TMBIM-2依赖的Ca²⁺振荡促进血清素释放，激活肠道线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。TMBIM-2与质膜钙泵MCA-3（PMCA同源物）协同调控突触Ca²⁺平衡，维持持续的低强度信号传递。TMBIM-2表达随年龄下降，其过表达可改善老年线虫的认知衰退并延长寿命。TMBIM-2在人类和小鼠中同样表现出年龄相关的表达下降，提示其具有广泛的生物学意义。

研究团队通过遗传筛选发现，xbx-6突变体显著抑制了神经元到肠道的UPRmt激活。进一步研究表明，xbx-6编码的蛋白与人类TMBIM家族蛋白中的TMBIM2同源，因此将其命名为TMBIM-2。利用 CRISPR/Cas9基因编辑技术，研究人员构建了多个tmbim-2缺失突变体，并发现这些突变体在神经元线粒体应激条件下无法激活肠道的UPRmt（图 1）。

图1 XBX-6/TMBIM-2缺失抑制神经元-肠道UPRmt激活

TMBIM-2是在神经元中表达的跨膜蛋白，鉴于TMBIM家族成员与钙调机制相关，为了进一步解析TMBIM-2的作用机制，研究团队采用钙成像技术监测神经元线粒体应激状态下的线粒体钙（Mito-GCaMP6f）、细胞质钙（Cyto-GCaMP6f）、细胞质膜钙（PM-GCaMP6f）的动态变化。研究发现，线粒体功能受损时（如电子传递链功能下降、线粒体钙运输受阻等），神经元突触区域会产生持续的细胞质膜钙震荡。进一步研究发现，这一过程依赖于TMBIM-2，其通过与质膜上的钙泵蛋白 MCA-3相互作用，调控Ca2+外排，维持Ca2+的动态平衡。Ca2+持续震荡数天促进ADF神经元中5-羟色胺（血清素）释放。血清素信号激活肠道UPRmt，维持线粒体稳态和代谢调节（图 2）。

图2 线粒体功能受损的ADF神经元依赖TMBIM-2产生质膜钙震荡

衰老伴随着神经元线粒体功能衰退、代谢失衡和认知障碍。研究发现TMBIM-2的表达水平随年龄增长而下降，导致神经元应激诱导的Ca2⁺震荡信号减弱，神经递质释放减少。然而，过表达TMBIM-2可恢复神经元功能，并显著延长线虫寿命（图 3）。

图3 过表达TMBIM-2延长线虫寿命

这项研究首次揭示神经元线粒体应激通过Ca²⁺振荡（而非全局Ca²⁺浓度变化）传递信号，依赖TMBIM-2和MCA-3的协同作用。提出“慢性低强度Ca²⁺波动”作为神经元-肠道通讯的新范式，挑战传统线粒体功能障碍导致神经传递减弱的观点。恢复神经元Ca²⁺平衡或上调TMBIM-2可能成为延缓神经元退行性变化的抗衰老新策略，为衰老相关神经退行性疾病中代谢-神经交互作用提供新视角。

总的来说，该研究揭示了TMBIM-2在整合线粒体应激、神经传递和衰老中的核心作用，为理解代谢-神经轴调控提供了新机制（图 4）。未来将进一步探究TMBIM-2/MCA-3复合物的结构与功能，并在哺乳动物模型中验证其抗衰老的潜力。