iMeta：西农刘学波/刘志刚教授团队报道限制时间饮食改善阿尔兹海默病相关的认知功能障碍_

近日，西北农林科技大学食品科学与工程学院刘学波教授、刘志刚教授团队在国际微生物学顶级期刊iMeta（IF：23.8，实时影响因子33.4）发表题为“Time-restricted feeding mitigates Alzheimer's disease-associated cognitive impairments via a B. pseudolongum-propionic acid-FFAR3 axis”的研究性论文。西农食品学院刘志刚教授、刘学波教授、陕西师范大学施琳教授以及北京大学深圳医院胡俊主任为通讯作者，西农食品学院赵忆航和贾梦真为共同第一作者。研究结合人群发现、基础研究和临床干预，揭示了限制时间饮食可通过影响肠道微生态平衡最终改善阿尔兹海默病相关的认知功能障碍，为膳食营养干预脑健康及下一代益生菌/后生元等肠脑健康食品研发提供了新的理论支撑。

研究背景

阿尔兹海默病（AD）病情持续蔓延，影响全球超过4亿人。尽管AD的具体发病机制尚未完全阐明，但β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白纤维缠结被公认为是AD的经典病理特征，并最终导致认知功能障碍、神经炎症和神经元损伤。越来越多的实验研究和临床数据揭示了肠道菌群-脑轴在AD进程中的关键作用。深入理解肠-脑轴的调控机制，对开发基于微生物的食物营养干预策略，以预防和控制AD及其他神经精神疾病具有重大潜力。AD的发生与肠道菌群的失调密切相关，其特征包括促炎菌群的增加和抗炎菌群的减少，同时伴随微生物代谢产物的显著变化，如短链脂肪酸（SCFAs）、支链氨基酸和胆汁酸。这些复杂的肠道菌群与脑功能的相互作用凸显了针对微生物生态系统的潜在治疗途径，为AD及其他神经退行性疾病的研究和管理提供了创新策略。

限制时间饮食（TRF）是一种安全有效的间歇性禁食策略，限制每日食物摄入时间至8-10小时，但不限制总能量及营养素的摄入。相较于传统的卡路里限制和隔日禁食，TRF更温和、更易于坚持，已在有限的临床试验中显示出对肥胖和糖尿病的治疗潜力。近期研究发现了TRF通过调节氧化应激、葡萄糖和脂质代谢、自噬和小胶质细胞分化等途径，在神经退行性疾病（如皮层下血管性痴呆和亨廷顿氏病）中发挥神经保护作用。

最新研究还强调了恢复TRF中的昼夜节律失调有助于增强AD模型小鼠的认知功能。然而，尽管已有研究报道了TRF的多方面益处，但大多数证据主要来自小鼠模型，其作用机制，特别是肠道微生物群在其中的作用，仍未被完全揭示。我们之前的研究表明，禁食可通过调节肠道微生物群有效缓解糖尿病引起的认知障碍，而TRF对肠道微生物组及微生物代谢产物的深远影响主要在动物实验和有限的人体研究中得到证实。因此，尽管已有关于肠道微生物群-代谢物-脑轴的相关研究，但对特定益生菌及其代谢产物在认知功能改善中的作用仍缺乏深入理解。此外，目前的研究大多基于动物模型，限制了其在临床应用中的直接可行性，因此，迫切需要开展系统性研究，以建立改善肠道和脑健康的饮食策略的理论基础。

本研究通过系统性调查，深入探讨了TRF在改善AD相关认知障碍方面的治疗潜力。首次发现，4个月的TRF干预显著改善了AD患者的认知状态；3个月的TRF可有效延缓转基因AD模型小鼠（5xFAD小鼠）的病理进展，该模型能够快速重现AD的淀粉样蛋白病理特征。多组学整合分析及随后的抗生素干预实验进一步证明了肠道菌群-代谢物-脑轴在TRF对AD小鼠认知功能改善中的关键作用。此外，研究发现，TRF可显著促进益生菌假长双歧杆菌（B. pseudolongum）在AD小鼠肠道的定植，而该菌种能够通过产生丙酸（PA）特异性激活游离脂肪酸受体3（free fatty acid receptor 3, FFAR3），从而模拟TRF对AD相关认知障碍的改善作用。横断面人群研究及TRF临床干预试验均进一步证实，认知功能与粪便PA水平之间存在显著关联。本研究明确且有力地证明了肠道微生物群及其代谢产物在TRF与AD生理病理过程中的关键联系，并进一步揭示了B. pseudolongum或PA作为AD营养干预治疗的潜在应用价值。

研究亮点

限制时间饮食（TRF）可改善阿尔兹海默病（AD）患者的认知功能，尤其是显著提高执行能力；
AD小鼠的多组学整合分析发现，假长双歧杆菌（B. pseudolongum）和丙酸（PA）是TRF改善认知功能的关键靶点；
TRF缓解AD引起的认知损伤的潜在分子机制为B. pseudolongum-PA-游离脂肪酸受体3（FFAR3）通路；
队列研究和TRF临床干预均表明PA是AD的潜在生物标志物。

结论与展望

总而言之，我们的研究结果支持TRF通过调节B. pseudolongum-PA-FFAR3 轴改善AD小鼠的认知缺陷。为期4个月的TRF临床干预（每日禁食16小时）可缓解AD患者的认知障碍。TRF对AD认知衰退的有益作用可能源于B. pseudolongum的相对丰度增加及PA的增强，从而在肠道菌群依赖的机制下抑制神经炎症和Aβ沉积。SCFAs受体FFAR3的敲低消除了TRF对认知功能障碍的改善作用。此外，在病例-对照研究中，我们发现PA与认知状态之间存在显著相关性。总体而言，我们的研究为靶向肠道微生物及其代谢产物（特别是双歧杆菌和PA）的食物营养干预策略在神经退行性疾病中的应用提供了新的研究方向。

图文赏析

一项为期4个月的限制时间饮食（TRF）干预减轻了阿尔兹海默病（AD）患者的认知障碍；同时，为期3个月的TRF干预改善了AD小鼠的空间记忆能力，减少了β淀粉样蛋白的积累，并促进了斑块周围小胶质细胞的聚集。抗生素诱导的肠道菌群耗竭可部分消除TRF的益处。通过创新性地多组学整合分析（包括肠道微生物群、代谢产物和海马基因表达），假长双歧杆菌（B. pseudolongum）和丙酸（PA）被认为是TRF介导认知改善的关键效应因子，单独补充其中任意一种均能模拟TRF的神经保护效果。正电子发射断层扫描成像显示，PA能够直接透过血脑屏障，且外源性补充PA可逆转AD小鼠的PA代谢紊乱。敲低PA受体游离脂肪酸受体3（FFAR3）显著削弱TRF的保护作用。此外，一项病例对照研究表明，PA水平与认知状态之间呈负相关，而TRF的临床干预进一步证实了粪便中的PA含量与认知状态之间的关联。这些结果共同揭示PA可能作为AD潜在的生物标志物，并强调了基于TRF的精准营养干预策略在神经退行性疾病防治中的重要作用。

作者简介

刘志刚（通讯作者），博士，教授，博士研究生导师。入选国家级青年人才，德国“洪堡学者”，美国“康奈尔大学唐氏·康奈尔-中国学者”，“陕西省高校科协青年人才托举计划”，曾任美国康奈尔大学食品科学系客座教授。现任西北农林科技大学食品科学与工程学院食品营养系副主任，兼任德国人类营养研究所访问研究员、Food and Humanity，Frontiers in Aging Neuroscience杂志副主编。主要研究方向包括膳食模式与肠脑健康互作机制、食品营养功能组分发掘与功效评价等。主持科技创新2030脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金项目等项目十余项，在Cell Metabolism、Nature Communications、Redox Biology、Journal of Neuroinflammation等杂志发表论文110余篇。联系方式：zhigangliu@nwsuaf.edu.cn

刘学波（通讯作者），西北农林科技大学食品科学与工程学院教授，博士生导师，校长助理。入选国家“万人计划”领军人才，教育部“新世纪优秀人才”支持计划，科技部“中青年科技创新领军人才”计划，荣获2015年度中国食品科学技术学会科技创新奖-杰出青年奖，享受国务院政府特殊津贴。兼任国务院学位委员会第八届食品科学与工程学科评议组成员，中国食品科学技术学会理事、青年工作委员会副主任委员，陕西省食品科学技术学会副理事长，陕西省营养学会副理事长，《中国食品学报》、《中国农业科学》、《食品科学》、《Food Science and Human Wellness》编委。成果在Cell Metabolism、Nature Communications、Gut Microbes等专业期刊上发表论文200余篇。主要在食品分子营养与健康领域开展研究工作，主要内容包括：①膳食因子调节糖脂代谢及脑认知功能的营养功能性评价；②膳食模式的营养学干预策略；③新型健康食品研发。

施琳（通讯作者），陕西师范大学食品工程与营养科学学院副研究员，硕士生导师。主要研究方向为膳食营养与肠道菌群互作调控及其健康改善作用机制研究。在Nature Communications、Microbiome、Journal of Internal Medicine、Journal of Agricultural and Food Chemistry、Redox biology 和American Journal of Clinical Nutrition等具有国际影响力的食品营养学、生物学和医学领域期刊发表论文50余篇。主持参与国家级、省部级科学研究项目10余项，联合主持瑞典FORMAS基金一项。

胡俊（通讯作者），北京大学深圳医院神经内科主任、教研室主任，眩晕诊疗中心主任。主要研究方向为阿尔兹海默病、脑血管病、中枢神经系统感染、脱髓鞘疾病、癫痫等疾病的诊治。在Journal of Neuroinflammation、Annals of Clinical and Translational Neurology、Frontiers in Neurology等权威学术期刊发表SCI论文46篇，累计影响因子150分。

赵忆航（第一作者），西北农林科技大学食品科学与工程学院在读博士研究生。研究方向为膳食结构调控阿尔兹海默病的机制探索，以第一作者在iMeta、Free Radical Biology and Medicine、Journal of Nutritional Biochemistry期刊发表SCI论文3篇。