NB：董志芳/杜烨鸿团队报道半乳糖变旋酶参与阿尔茨海默病发生发展的作用机制_

GALM通过促进ADAM10的成熟改善AD模型小鼠的Aβ病理和认知障碍

GALM Alleviates Aβ Pathology and Cognitive Deficit Through Increasing ADAM10 Maturation in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease

田娜1 • 董志芳1 • 杜烨鸿1

1重庆医科大学附属儿童医院，儿童神经发育与认知障碍重庆市重点实验室，重庆 400014，中国

第一作者：田娜

通讯作者：董志芳、杜烨鸿

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是导致痴呆最常见的一类神经退行性疾病。AD的病因及发病机制复杂多样，环境、基因、代谢等都与AD发病息息相关，特别是葡萄糖代谢低下在AD发生病理改变前就已出现，是AD患者大脑的一个突出特征。有研究表明在半乳糖的正常代谢过程中，细胞内葡萄糖水平得到增强。而半乳糖变旋酶（GALM）是维持半乳糖正常代谢的关键酶，催化β-D-半乳糖转化为α-D-半乳糖，α-D-半乳糖最终转化为葡萄糖-6-磷酸，参与葡萄糖代谢，从而提高葡萄糖代谢水平。然而GALM是否参与AD的发生发展尚不明确。

本研究旨在探究GALM是否参与AD的发生发展及其作用机制。

研究人员首先发现AD患者和模型小鼠中GALM的蛋白表达水平显著增加，随后通过腺相关病毒（AAV）对GALM基因进行敲低和过表达发现：敲低GALM不影响淀粉样前体蛋白（APP）及其剪切酶ADAM10、BACE1、PS1的表达。有趣的是，GALM过表达后能通过增加ADAM10的成熟减少APP和Aβ的沉积，改善AD小鼠神经元的丢失。

研究人员进一步通过脑离体电生理和行为学实验表明，GALM的过表达显著改善了AD模型小鼠海马CA1区长期增强（LTP）和空间学习与记忆的缺陷。考虑到GALM的功能主要是促进β-D-半乳糖向α-D-半乳糖转化，因此研究人员直接给予1.5月龄的AD模型小鼠20 mg/kg α-D-G（腹腔注射）连续处理4个月，结果显示，α-D-G也能通过增加ADAM10的成熟抑制AD模型小鼠脑内Aβ的沉积，从而改善AD模型小鼠的海马LTP和空间学习与记忆能力。

综上所述，该研究阐明了GALM通过提高成熟ADAM10的水平促使APP向非淀粉样途径水解，减少Aβ的产生。该研究表明GALM可能是AD的潜在治疗靶点，α-D-半乳糖有可能被用作治疗和预防和治疗AD的饮食补充剂。

图1

过表达GALM减轻AD模型小鼠的Aβ病理。A–B 与WT小鼠相比，AD小鼠海马中GALM的表达明显增加，通过海马定位注射AAVGALM和AAVshGALM后明显过表达或敲低了AD小鼠海马中GALM的蛋白表达，n = 6，**P P C–F 与AD+AAVEGFP处理组小鼠比，AD+AAVGALM处理组小鼠海马中的成熟ADAM10（E）和sAPPα（F）的表达显著增加，APP（C）及其剪切产物C99（I）、C89（J）的表达显著降低，而未成熟ADAM10（D）、BACE1（G）和PS1（H）的表达无明显变化；敲减GALM并不影响AD小鼠海马中APP相关代谢酶的变化，n = 5–6，*P P P K–M 与WT小鼠相比，AD小鼠海马出现明显老年斑，过表达GALM后显著减少了AD小鼠海马中的老年斑数量和老年斑的面积，而敲减GALM不影响AD小鼠海马中老年斑数量和面积。n = 15–45张脑片（4–6只小鼠），**P P