Neuron：北脑-天坛团队首次系统鉴定人脑-血液交换代谢物集合_

脑是哺乳动物器官中结构和功能最复杂的器官之一，具有高能量需求、代谢旺盛的特点。尽管人脑体积相对较小（约占体重的2%），但能消耗全身近20%的葡萄糖和氧气。大脑的生命活动，如生长发育、衰老，各种神经活动以及功能维持，都离不开特定的生化物质，包括用于能量供应的“燃料”、构成结构的氨基酸和脂质、神经网络中的特异性递质以及各种信号分子等。大脑的新陈代谢非常活跃，且极易受到缺氧和灌注不足的影响。神经环路的持续活动、食物匮乏和体力消耗等环境压力可以造成各种能量负担，脑细胞对此能产生适应性反应。然而，迄今为止，生理和病理情况下大脑调节新陈代谢的细胞学和分子生物学机制仍然不清楚，许多科学问题仍未得到解决。例如，大脑究竟从血液中摄取什么物质？释放哪些物质到血液循环中？了解大脑的代谢物输入与输出有望为研究神经生物学和神经精神疾病提供新的思路。

图1 人脑动静脉对比分析示意图

2025年3月26日，北京脑科学与类脑研究所/北京协和医学院戈鹉平与首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙、莫大鹏团队在Neuron上发表题为Comprehensive characterization of metabolic consumption and production by the human brain的论文，首次成功高通量系统鉴定人脑净吸收和净释放的代谢物和脂质。

图2 本研究主要发现脑-血净交换1365种代谢物和140种脂质

研究人员前期收集了人脑静脉窦(出脑的汇集静脉)、股静脉（出腿部组织汇集静脉）和股动脉的血浆样本，并进行了代谢组学和脂质组学的测定。在这些样本中，通过比对动脉和人脑静脉窦血液样品，检测到了5384种代谢物，其中1365种代谢物被人脑显著吸收或释放（738种吸收，627种释放），占比25.3%。通过比对动脉和腿部静脉血液样品，1,508种代谢物被腿部显著吸收或释放（737种吸收，771种释放），占比28.0%，其余代谢物在动静脉之间的浓度接近。

图3 本研究采血点示意图

在人脑动静脉代谢组数据中，研究团队发现，大脑对葡萄糖的净摄取绝对量最高（656.47 μM），次黄嘌呤（hypoxanthine）为净吸收率最高的代谢物，动脉中48.4%被大脑摄取。谷氨酸（味精的主要成分）也在本研究中显示为人脑净吸收，对于一个成年男性而言，其大脑平均每天可以净吸收5g谷氨酸。谷氨酰胺（glutamine）为脑部净释放量最高的代谢物（439.18 μM），丙酮酸（pyruvate）也被显著释放，提示葡萄糖代谢副产物的外排机制。研究者在人脑动静脉脂质组数据中检测到654种脂质，其中140种脂质被大脑显著吸收或释放（63种吸收，77种释放），甘油三酯（triacylglycerols, TAG）是大脑消耗最显著的脂质类别，与能量储存相关；磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）和游离脂肪酸（FFA）是大脑释放最显著的脂质类别，与膜结构成分相关。

图4 人脑代谢物及脂质净吸收与释放的火山图分析

图5 不同代谢物在人脑中的绝对摄取/释放量和相对摄取/释放百分比

随后，研究者比较了脑静脉狭窄（CVSS）与脑静脉血栓（CVST）患者的脑-血代谢交换差异，CVSS患者的大脑消耗了更多的葡萄糖和乳酸，并释放了更多葡萄糖代谢副产物（如丙酮酸、琥珀酸和苹果酸），表明其葡萄糖利用增加，但线粒体氧化磷酸化减少。CVST患者则消耗了更多的色氨酸（tryptophan）、TAG50:3(16:2)和TAG54:4(16:0)，并释放了更多的柠檬酸（citrate），但消耗的葡萄糖和乳酸较少。

图6 脑静脉窦血栓（CVST）与脑静脉窦狭窄（CVSS）患者脑吸收及释放差异物质的通路分析

研究者进一步探讨了年龄对人脑代谢的影响，分析了年龄与脑部代谢物摄取和释放的相关性，鉴定出8种代谢物和15种脂质的血脑交换特性与年龄相关。随着年龄增长，大脑对葡萄糖的摄取减少，反映出大脑代谢活性的降低。大脑对TAG 48:3(18:1)的消耗随年龄增长而增加，大脑释放的天冬酰胺（asparagine）、胆绿素（biliverdin）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）随年龄增长而增加。

图7 人脑-血液代谢交换随年龄的改变；葡萄糖脑吸收和释放与年龄的关系

本研究为人脑代谢研究提供了全新的高通量数据，首次系统测定了人脑摄取与释放的代谢物和脂质。研究结果拓展了我们对大脑能量代谢的理解，还为衰老、神经系统疾病的代谢机制研究提供了新的理论基础和有效的技术手段。

北京脑科学与类脑研究所/首都医科大学/协和医学院联合培养博士研究生周乐波、首都医科大学-北京脑科学与类脑研究所联合培养研究生王楠和博士后邱宝山为本文共同第一作者。北京脑所生物质谱中心的李溱教授、孙祥丽博士、于晓倩工程师为本工作提供了技术支持。本研究也得到首都医科大学吉训明教授的帮助与支持。北京脑所的姚迪、贺淼清、李桐、谢毓峰、毕湛迎、博士俞杰在本课题中也作出了重要贡献。