2021年终盘点|中国神经科学重大进展

为了推动神经科学领域的创新发展，充分展示和宣传神经科学领域的重大科研成果，同时我学会响应中国科协“中国生命科学十大进展”，以“公平、公正、公开”为原则继续开展2021年度“中国神经科学重大进展”曁中国科协“中国生命科学十大进展”推荐工作。

入选项目清单：

https://www.cns.org.cn/news/1858.html。

现在就由小编为大家展示各项研究取得重大进展的具体情况。

01 皮层星形胶质细胞尼古丁受体介导记忆维持

项目完成人：谌小维、张宽

项目完成单位：陆军军医大学基础医学院

项目的特色、创新点及重大科学意义：

建立自由清醒动物星形胶质细胞活动信号多尺度记录方法，实时监测皮层星形胶质细胞感觉刺激信号和记忆信号，证明该信号是尼古丁受体介导，证实其在记忆维持中的关键作用，是理解星形胶质细胞功能的“概念性进展”。

2021年11月15日，陆军军医大学基础医学院张宽等在Nature Neuroscience 上发表题为“Fear learning induces α7-nicotinic acetylcholine receptor-mediated astrocytic responsiveness that is required for memory persistence ”的文章。

该研究发现：学习过程可诱导皮层星形胶质细胞产生新的激活信号，该信号由尼古丁受体所介导，是记忆维持的重要细胞机制。

此项研究主要有以下三大发现：

1.学习训练过程可逐步诱导星形胶质细胞产生学习相关钙信号,此钙信号由星形胶质细胞尼古丁受体所介导。

作者首先利用活体双光子钙成像技术以及自由清醒动物钙信号记录技术，在单细胞尺度和自由清醒动物中发现伴随学习训练过程，星形胶质细胞可逐步产生与学习相关的钙信号。此种钙信号可被尼古丁受体阻断剂完全阻断。

视频. 足底电击所诱发的小鼠听觉皮层星形胶质细胞钙信号（活体双光子显微钙成像）

图1. 恐惧学习训练可诱导星形胶质细胞产生钙信号

2.星形胶质细胞学习相关“钙信号”与记忆行为同步维持或消退。

进一步研究发现，星形胶质细胞学习相关钙信号可伴随记忆行为维持至少13-15天。人为消除动物记忆行为，星形胶质细胞学习相关钙信号也出现同步降低或消失。

3.星形胶质细胞尼古丁受体介导记忆维持。

最后，作者利用条件性基因敲除小鼠及病毒介导的皮层内条件性基因敲除技术，分别在恐惧学习训练前后，将星形胶质细胞尼古丁受体敲除，然后对其进行记忆提取实验。结果表明，星形胶质细胞尼古丁受体敲除后，恐惧记忆行为明显降低。

此工作直接证实了星形胶质细胞可产生学习相关钙信号，且在记忆维持过程中起到了至关重要的作用。这一结果为人们理解记忆维持的机制阐明了新方向，也为记忆功能障碍干预提供了新靶标。

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

1. Zhang K#, Foster R#, He W, Liao X, Stobart J, Weber B, Adelsberger H, Konnerth A*, Chen X*. Fear learning induces α7-nicotinic receptor-mediated astrocytic responsiveness that is required for memory persistence. Nat Neurosci. 2021. 23 Oct. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00949-8 (IF: 24.88).

2. Qin H, He W, Yang C, Li J, Jian T, Liang S, Chen T, Feng H, Chen X, Liao X* and Zhang K*. Monitoring Astrocytic Ca2+ Activity in Freely Behaving Mice. Front. Cell. Neurosci. 2020. 03 Dec. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.603095 (IF：5.505).

2020年11月前与本进展相关成果 （星形胶质细胞成像技术建立）：

Zhang K*, Chen X*. (2017) Sensory response in host and engrafted astrocytes of adult brain in Vivo. Glia. 65(12):1867-1884 （封面文章，IF: 6.20）. Zhang K#, Chen C#, Yang Z, He W, Liao X, Ma Q, Deng P, Lu J, Li J, Wang M, Li M, Zheng L, Zhou Z, Sun W, Wang L, Jia H, Yu Z, Zhou Z*, Chen X*. (2016) Sensory Response of Transplanted Astrocytes in Adult Mammalian Cortex In Vivo. Cereb Cortex. 26:3690-704 （封面文章，IF: 8.285）

02 发现LTP的维持机制

项目完成人：

石云（南京大学）、张晨（首都医科大学）、蒋朝华（南京大学）、魏梦萍（首都医科大学）

项目的特色、创新点及重大科学意义：

特色：发现LTP的发生和维持是两个分开的过程，LTP维持依赖于突触间隙中的粘附分子。

创新点：首次发现细胞粘附分子Np65通过与AMPAR的GluA1的结合，将AMPAR锚定在突触上，从而维持突触活性的长时间增强。

科学意义：LTP的维持机制可能利于理解Hebbian 模型。

2021年，南京大学石云和首都医科大学张晨团队在PNAS发表题为The amino-terminal domain of GluA1 mediates LTP maintenance via interaction with neuroplastin-65的科研论文， 揭示了海马CA1锥体神经元长时程增强（LTP）的重要分子机制。

该研究揭示了GluA1通过与Np65相互作用并介导突触传递和LTP的维持。该研究的创新发现主要有以下几点：第一、作者发现LTP的诱导表达和维持是相对独立的过程，以往的研究往往没法将两者区分开来。第二、过去知道晚期LTP（几个小时以上）的维持需要转录和翻译的参与，早期LTP（1小时以内）的维持机制并不清楚，本文清楚揭示早期LTP的维持需要GluA1和Np65互作。第三、以往研究LTP主要集中在细胞内的信号分子，而本文作者发现突触间隙粘附分子在LTP中起重要作用。

图1：Np65缺失导致突触后膜AMPA受体下调以及LTP无法维持

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

论文：Jiang CH, Wei M, Zhang C*, Shi YS*. (2021) The amino-terminal domain of GluA1 mediates LTP maintenance via interaction with neuroplastin-65. Proc Natl Acad Sci U S A. 118(9): e2019194118.

03 发作性运动诱发性运动障碍的遗传与发病机制

项目完成人：

吴志英（浙江大学医学院附属第二医院）、熊志奇（中国科学院）

项目的特色、创新点及重大科学意义：

在前期率先鉴定发作性运动诱发性运动障碍第一个致病基因PPRT2的基础上，再次鉴定并报道了第二个致病基因TMEM151A，并首次提出发作性运动障碍的“小脑去极化扩布”假说，为去极化扩布的敏感性调控提供了新的分子机制。

发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD）是最常见的发作性运动障碍，主要表现为突然运动诱发的舞蹈症、手足徐动症、投掷症、肌张力障碍等不自主运动，临床上常被误诊为癫痫或其它发作性疾病，严重影响患者的学习、工作和生活。2011年，吴志英团队与王柠、陈万金团队及熊志奇团队合作，在国际上报道了PKD的第一个致病基因PRRT2（Nature Genetics 2011, 43:1252-1255），研究结果被广为证实。然而，临床上仍有部分PKD患者, 尤其是一半以上的散发性患者，未检出PRRT2基因突变，提示PKD可能存在其它的致病基因。

2021年9月13日，浙江大学吴志英团队与中国科学院熊志奇团队再次联手，在Cell Discovery期刊上在线发表了题为“TMEM151A variants cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia”的研究论文，该论文发现了PKD的第二个新致病基因TMEM151A。

2021年9月21日，《Cell Reports》期刊在线发表题为《小脑去极化扩布介导发作性运动障碍》的研究论文，该项研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心熊志奇研究组完成。该研究基于发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD）的模型小鼠，利用电生理、钙成像以及行为学分析等技术手段，证明PKD致病基因PRRT2突变会导致小脑皮层对去极化扩布（spreading depolarization）易感，该发现为PKD神经病理机制的研究提供了新的理论和实验范式，也为PRRT2相关发作性神经系统疾病的治疗提供了新的思路。

1. Li HF, Chen YL, Zhuang L, Chen DF, Ke HZ, Luo WJ, Liu GL, Wu SN, Zhou WH, Xiong ZQ*, Wu ZY*. TMEM151A variants cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia. Cell Discov, 2021, 7(1):83

2. Lu B, Lou SS, Xu RS, Kong DL, Wu RJ, Zhang J, Zhuang L, Wu XM, He JY, Wu ZY, Xiong ZQ*. Cerebellar spreading depolarization mediates paroxysmal movement disorder. Cell Rep 2021, 36(12):109743.

04 构建慢性痛的感觉神经元图谱和转录组蓝图

项目完成人：张旭（中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心）、王开开（中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/上海科技大学）、李昌林（广东省智能科学与技术研究院）、王飒爽（中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心）

项目的特色、创新点及重大科学意义：

全面构建了神经损伤和慢性痛发生不同时期的背根节单细胞转录组蓝图和神经元转录调控网络，发现了神经损伤诱导产生三个神经元类群及其起源，揭示了新的神经元类群参与了慢性痛的发生和发展，阐述了细胞因子是慢性痛的重要调控分子。

2021年3月10日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心张旭及广东省智能科学与技术研究院李昌林共同通讯在Cell Research在线发表题为“Single-cell transcriptomic analysis of somatosensory neurons uncovers temporal development of neuropathic pain”的研究论文，该研究在选择性坐骨神经损伤模型（SNI）后对小鼠DRG细胞进行了单细胞RNA测序。

图1 SNI模型中DRG细胞的异质性

除了在生理条件下发现的DRG神经元类型外，该研究还鉴定了三个SNI诱导的神经元簇（SNIIC），其特征为Atf3 / Gfra3 / Gal（SNIIC1），Atf3 / Mrgprd（SNIIC2）和Atf3 / S100b / Gal （SNIIC3）。这些SNIICs分别源自Cldn9 + / Gal +，Mrgprd +和Trappc31 + DRG神经元。有趣的是，神经损伤后2天，SNIIC2通过增加Gal和降低Mrgprd表达而切换到SNIIC1。推断神经损伤后的基因调控网络，该研究发现SNIICs中激活的转录因子Atf3和Egr1可以增强Gal表达，而SNIIC2中激活的Cpeb1可能在SNI后2天内抑制Mrgprd表达。

此外，该研究挖掘了神经性疼痛发展过程中的转录组学变化，以确定潜在的止痛靶标。该研究发现，激活脊髓背角星形细胞的cardiotrophin-like cytokine factor 1在SNIIC1神经元中被上调，并有助于SNI诱导的机械性异常性疼痛。因此，该研究结果为了解神经性疼痛发展过程中神经元类型变化的动态过程及其潜在分子机制提供了新的线索。

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

Wang K, Wang S, Chen Y et al. Single-cell transcriptomic analysis of somatosensory neurons uncovers temporal development of neuropathic pain. Cell Research 2021; 31:904-918.

05 恐惧记忆总是重复出现的关键神经机制

项目完成人：徐天乐、李伟广、吴延娇、谷雪

项目完成单位：上海交通大学

项目的特色、创新点及重大科学意义：

揭示了恐惧记忆消退-重现转换的场景依赖性以及感觉传入联合性的突触整合规律，为加深理解可塑性基本特征和意义提供了理论依据，为认识情感障碍性脑疾病尤其是难治性（易复发）焦虑症等疾病的病理机制提供了新线索。

2021年1月，上海交通大学医学院徐天乐团队在National Science Review在线发表了一篇题为“Input associativity underlies fear memory renewal（恐惧记忆重现的突触输入联合性机制）”的研究论文。该研究综合运用动物行为学、电生理、光遗传学、神经环路示踪、记忆痕迹细胞标记等多种技术手段，围绕情感信息处理的神经中枢——外侧杏仁核（lateral amygdala, LA），解析了恐惧记忆消退后重现的神经生物学机制。研究结果揭示了恐惧记忆消退-重现转换的场景依赖性以及感觉输入联合性的突触整合规律，为解析脑认知原理提供了新思路，同时为制定针对抑郁症、焦虑症等神经精神疾病的新型干预策略提供了科学依据。

图1. 恐惧记忆重现的神经传入突触联合性机制。

该研究为系统阐释恐惧重现的神经生物学机制提供了全新视角，为加深理解突触可塑性基本特征及其行为学意义提供了理论依据。同时也为认识情感障碍性脑疾病尤其是难治性（易复发）抑郁症和焦虑症等疾病的病理机制提供了新线索。

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

Li WG#,* (李伟广), Wu YJ# (吴延娇), Gu X# (谷雪), Fan HR, Wang Q, Zhu JJ, Yi X, Wang Q, Jiang Q, Li Y, Yuan TF, Xu H, Lu J, Xu NJ, Zhu MX, Xu TL* (徐天乐). Input associativity underlies fear memory renewal. National Science Review, 2021; 8(9): nwab004.

论文发表后，被神经科学高影响力综述期刊《Trends in Neuroscience》（2021）发表题为“恐惧重现：突触传入联合性的重要性”的焦点（Spotlight）评论指出该研究“通过揭示感觉线索和场景信息在杏仁核的聚合机制，为领域内理解恐惧记忆消退后重现的机制提出了全新见解”；“开启了更多新的有趣的问题”，“有望启发未来对过度创伤性记忆的神经生物学基础的研究，可能为发展管控不良记忆和促进改善适应性行为的新策略奠定基础”。Mermet-Joret N, Capogna M, Nabavi S. Fear memory relapse: the importance of input associativity. Trends in Neuroscience, 2021; 44(5): 337-9.

06 抑郁伴疼痛的神经环路机制

项目完成人：张智、朱霞、曹鹏

项目完成单位：中国科学技术大学

项目的特色、创新点及重大科学意义：

首次阐明抑郁和组织损伤产生的疼痛存在独立的丘脑-皮层神经环路基础，揭示了小胶质细胞调控的神经环路长期不良适应性是产生抑郁情绪的重要基础，为抑郁及其与疼痛共病的发生机制提出了新理论。

2021年3月8日，张智课题组与中国科大附属第一医院（安徽省立医院）麻醉科李娟团队联合在Nature Neuroscience上发表了文章“Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states”，发现抑郁情绪产生的躯体疼痛与组织损伤产生的疼痛存在不一样的丘脑-皮层神经环路基础。

本研究不仅为不同病因产生的躯体疼痛（临床治疗方案和治疗效果也不尽相同）发病机理提出了深入的和新的理论见解，也可能为临床上利用rTMS等精准靶向特定神经环路开展物理干预治疗提供新策略。

组织损伤和抑郁情绪产生疼痛的丘脑-皮层神经环路模式图

神经环路的研究过去主要集中在神经元-神经元之间的作用，然而，大脑中存在巨量的小胶质细胞，这些细胞在病理环境下介导的神经环路可塑性的作用及功能是什么，是当前神经科学领域研究的前沿和热点。

2021年7月，张智/晋艳课题组与中国科学院徐林团队联合研究发现，生命早期炎症导致个体在青春期发育过程中前扣带皮层（ACC）的小胶质细胞对生活中的随机应激事件易感，继而过度吞噬神经元树突棘，使得ACC谷氨酸神经元（ACCGlu）对抗应激的能力减弱，从而产生青春期的抑郁情绪。

成果以“Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines”为题，2021年7月7日在线发表于《Neuron》杂志。

模式图：生命早期炎症增加ACC小胶质细胞对神经元树突棘的吞噬而导致青春期小鼠的抑郁样行为

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

1. Xia Zhu#; Hao-Di Tang#; Wan-Ying Dong#; Fang Kang#; An Liu; Yu Mao; Wen Xie; Xulai Zhang; Peng Cao; Wenjie Zhou; Haitao Wang; Zahra Farzinpour; Wenjuan Tao; Xiaoyuan Song; Yan Zhang; Tian Xue; Yan Jin*; Juan Li*; Zhi Zhang（张智）*; Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states, Nature Neuroscience, 2021, 24(4): 542-553l.

2. Peng Cao#; Changmao Chen#; An Liu#; Qinghong Shan; Xia Zhu; Chunhui Jia; Xiaoqi Peng; Mingjun Zhang; Zahra Farzinpour; Wenjie Zhou; Haitao Wang; Jiang-Ning Zhou; Xiaoyuan Song; Liecheng Wang; Wenjuan Tao; Changjian Zheng; Yan Zhang; Yu-Qiang Ding; Yan Jin*; Lin Xu*; Zhi Zhang（张智）*; Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines, Neuron, 2021, 109(16):2573-2589.

07 神经退行性病变的代谢免疫调控全新机制

项目完成人：杨竞

项目完成单位：北京大学

项目的特色、创新点及重大科学意义：

国际上首次揭示神经退行性病变的核心SARM1信号与代谢辅酶NAD+的关键联系，并且首次报道神经退行性病变在代谢或免疫疾病中的决定性作用，突破了领域内传统的研究范畴，开辟了神经退行性病变的代谢免疫调控全新概念。

2020年10月，北京大学张哲和杨竞课题组合作在Nature杂志上发表了题为“The NAD+-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative Sarm1”的文章，揭示了NAD+介导的Sarm1蛋白的活性调节机制。该文章首先使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析了Sarm1全长蛋白分辨率为2.6 Å的结构。结构显示，Sarm1蛋白自身以环状的八聚体形式存在，ARM结构域（Sarm1ARM）通过与TIR结构域（Sarm1TIR）的相互作用抑制了Sarm1TIR水解NAD+的活性。利用这种方式，Sarm1蛋白维持了自身在健康神经元中的活性抑制状态。

2021年2月，北京大学杨竞课题组在《Cell Metabolism》发表文章“Metabolic stress drives sympathetic neuropathy within the liver”，揭示了代谢疾病条件下肝脏中交感神经退行性病变现象及其关键调控机制。在这项研究中，杨竞课题组首先优化了肝组织收取、组织脱色、透明化处理等多个步骤，在领域中首次实现对于小鼠、猕猴、人类肝脏中神经三维分布的系统性观察，证明不同高等哺乳动物肝组织实质中只存在交感神经而不存在副交感神经，从而纠正了有关肝脏中神经结构的长期错误结论。随后发现，在不同小鼠肥胖症模型中肝脏存在交感神经退行性病变的现象。不仅如此，Sarm1基因敲除能够显著减缓高脂饲料喂食小鼠肝脏中的交感神经病变，并且改善葡萄糖代谢、胰岛素响应等多种代谢指标，从而证明肝脏中交感神经退行性病变参与代谢疾病进程。

2021年4月19日，北京大学杨竞课题组在Protein & Cell期刊上发表了文章Sarm1-mediated neurodegeneration within the enteric nervous system protects against local inflammation of the colon，揭示了急性炎症条件下肠道内儿茶酚胺 （catecholaminergic）神经退行性病变的现象，并阐释这一神经病理现象受控于SARM1信号通路且出乎意料的发挥对抗疾病的保护性功能。

肠神经系统（enteric nervous system）能够不依赖于中枢神经系统和外周神经系统而独立运作（也经常被称为“第二大脑” ），对于肠道的各项生理功能起到重要控制功能。但是，针对肠神经系统的病理性变化尤其是退行性病变极少研究报道。针对这一研究空白，杨竞课题组最新研究揭示了急性炎症条件下肠道内儿茶酚胺能（catecholaminergic）神经退行性病变的现象，并阐释这一神经病理现象受控于SARM1信号通路且出乎意料的发挥对抗疾病的保护性功能。最新研究揭示了神经退行性病变在维持肠道内神经-免疫稳态中的全新的、以往未知的有益作用。

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

1. Jiang Y, Liu T, Lee CH, Chang Q, Yang J, Zhang Z. The NAD+-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative SARM1. Nature. 2020 Dec;588(7839):658-663.

2. Liu K, Yang L, Wang G, Liu J, Zhao X, Wang Y, Li J, Yang J. Metabolic stress drives sympathetic neuropathy within the liver. Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):666-675.e4.

3. Sun Y, Wang Q, Wang Y, Ren W, Cao Y, Li J, Zhou X, Fu W, Yang J. Sarm1-mediated neurodegeneration within the enteric nervous system protects against local inflammation of the colon. Protein Cell. 2021 Aug;12(8):621-638.

08 快速抗抑郁氯胺酮作用的分子机制及NMDA受体的门控原理

项目完成人：竺淑佳、张友谊、王涵

项目完成单位：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心

项目的特色、创新点及重大科学意义：

项目特色和创新点：解析快速抗抑郁新药氯胺酮在NMDA受体上的结合位点及作用机制,揭示NMDA受体的门控机制和全新小分子结合位点。

科学意义：丰富了NMDA受体的通道机制及药理学特征，为谷氨酸能功能异常相关的神经及精神疾病的药物研发提供了分子基础。

2021年7月28日，《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成。该研究通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并进一步通过电生理功能实验和分子动力学模拟，阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。该研究为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。

该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。这一系列发现为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。

2021年6月28日，《神经元》期刊在线发表了题为《人源GluN1-GluN2A NMDA受体的门控机制和一个全新小分子结合位点》的研究性论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室的竺淑佳研究组完成。该研究解析了一系列人源NMDA（N-methyl-D-aspartic acid，即N-甲基-D-天冬氨酸）受体GluN1-GluN2A亚型与不同小分子化合物结合的高分辨率冷冻电镜的结构，并探究了受体在不同小分子结合下的门控机制，同时也发现了一个全新的小分子结合位点。该研究丰富了NMDA受体的神经药理学特性，为深入理解NMDA受体结构和功能之间的联系提供了新的分子机制。

Zhang Y*, Ye F*, Zhang T*, Lv S, Zhou L, Du D,Lin H, Guo F, Luo C#, Zhu S#. (2021) Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors. Nature.Aug;596, 301–305.

WangH, Lv S, Stroebel D, Zhang J, Pan Y, Huang X, Zhang X, Paoletti P, Zhu S#. (2021) Gating mechanism and a modulatoryniche of human GluN1-GluN2A NMDA receptors. Neuron. Aug4;109(15):2443-2456.

09 新型全脑基因编辑系统治疗阿尔茨海默症

项目完成人：叶玉如（香港科技大学）、傅洁瑜（香港科技大学）、陈宇（中国科学院深圳先进技术研究院）、段扬扬（香港科技大学）、叶涛（中国科学院深圳先进技术研究院）

项目的特色、创新点及重大科学意义：

该研究研发一种新型全脑基因编辑系统，针对目前基因治疗全脑递送的瓶颈，突破以往常规脑定位局部注射等侵入式给药方式,首次通过非侵入式静脉注射途径给药实现高效全脑基因编辑，治疗阿尔茨海默症，为脑部遗传疾病的治疗开辟了新路径。

2021年7月26日，由香港科技大学、中国科学院深圳先进技术研究院和美国加州理工学院共同组成的联合研究团队，在Nature Biomedical Engineering杂志在线发表了题为Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice的研究论文，首次成功开发了新型全脑基因编辑系统，并成功证明成年活体全脑基因编辑可以长期缓解阿尔茨海默症（AD）小鼠的病理症状，为神经系统遗传疾病提供了新的精准干预策略。

本研究开发了一种新型跨血脑屏障的全脑基因编辑系统，通过非侵入式的静脉注射途径给药，突破以往常规的脑定位局部注射、脑脊液注射等侵入式的基因治疗给药方式。首次成功通过静脉注射实现高效的全脑基因编辑，长期缓解了阿尔茨海默症的相关病理。研究团队首先通过腺病毒相关病毒9型（AAV9）向海马体递送Cas9蛋白和向导RNA（gRNA）证明该基因编辑系统能有效去除带有APP Swedish突变的APP基因，并在两种不同的FAD转基因小鼠模型中证实敲除APP Swedish突变能挽救AD 相关的病理特征。研究团队之后利用可跨血脑屏障的腺病毒相关病毒变种AAV.PHPeB开发全脑基因编辑系统，通过血液向全脑递送Cas9蛋白和gRNA。实验显示单剂量静脉注射该AAV-Cas9系统即可实现对 APP Swedish突变的全脑基因编辑，并在全脑范围减少Aβ斑块沉积，并提高认知能力。这是首次通过系统性AAV递送Cas9蛋白并实现高效的全脑基因编辑。

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

Duan Y., Ye T., Qu Z., Chen Y., Miranda A., Zhou X., Lok K.C., Chen Y., Fu A.K.Y., Gradinaru V. and Ip N.Y. Brain-wide Cas9- mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice. Nature Biomedical Engineering (2021): 1-13. 该研究被国际权威学术评估平台“Faculty Opinions”（原 F1000）评价为 卓越“Exceptional”；Altmetric 论文影响力指数排名前 2%；获新华网、 人民网、Medical Express、Science Daily 等 60 余家国内外媒 体报道，并在国内外研究和学术交流平台获得热烈的关注和讨论。

10 神经网络功能新型快速三维光场成像技术

项目完成人：王凯、张朕坤、白璐、丛林

项目完成单位：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心

项目的特色、创新点及重大科学意义：

新型光场成像技术突破了传统光学成像技术的速度限制，大幅度提高了神经元功能成像的通量，捕捉以往难以研究的神经网络和脑三维血管网络的快速动态过程，并建立自由行为斑马鱼全脑功能成像等神经科学研究实验新范式。

2020年8月10日，《Nature Biotechnology》杂志在线发表了题为《共聚焦光场显微镜对小鼠和斑马鱼大脑快速体成像》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室王凯研究组完成。该研究发展了一种新型体成像技术：共聚焦光场显微镜(Confocal light field microscopy)，可以对活体动物深部脑组织中神经和血管网络进行快速大范围体成像。

图 1（上）共聚焦光场显微镜原理示意图。（下）不同于传统光场显微镜，共聚焦光场显微镜采用片状照明，选择性激发样本的一部分，在垂直照明的方向上扫描，采集到的信号被遮挡板过滤掉焦层范围之外的部分。对采集到的图像进行重构可以得到焦层内的三维信息。

研究团队在自由行为的斑马鱼幼鱼和小鼠大脑上证明了共聚焦光场显微镜有更高的分辨率和灵敏度，这为研究大范围神经网络和血管网络的功能提供了新的工具。同时，该技术不仅适用脑组织的成像，还可以根据所需成像的样品种类灵活调整分辨率、成像范围和速度，应用在其他厚组织的快速动态成像中。

标志性成果（包括发表论文、发明专利等）

1. Zhenkun Zhang#, Lu Bai#, Lin Cong#, Peng Yu, Tianlei Zhang, Wanzhuo Shi, Funing Li, Jiulin Du, Kai Wang*; Imaging volumetric dynamics at high speed in mouse and zebrafish brain with confocal light field microscopy. Nature Biotechnology, 2021, 39: 74-83.

2. Kai Wang*. Deep-learning-enhanced light-field microscopy. Nature Methods, 2021, 18: 459-460.

本文转自中国神经科学学会。