青科沙龙第116期 | Nat Immunol-肿瘤浸润Treg细胞的调控机制与靶向干预_

来源：深究科学

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靶向肿瘤浸润调节性T细胞(TI-Treg)是一种潜在的癌症治疗策略。ATP酶p97与辅助因子(如Npl4)的复合物已被研究作为抗肿瘤药物的靶点；然而，p97是否在免疫细胞或免疫治疗中起作用尚不清楚。

2024年8月6日，复旦大学周兆才及焦石共同通讯在Nature Immunology（IF=27.7）在线发表题为“Targeting p97–Npl4 interaction inhibits tumor Treg cell development to enhance tumor immunity”的研究论文，该研究证明了通佐溴铵(thonzonium bromide)是p97和Npl4相互作用的抑制剂，并且这种p97-Npl4复合物在TI-Treg细胞中具有关键功能。

通佐溴铵增强抗肿瘤免疫而不影响外周Treg细胞稳态。p97-Npl4复合物将Stat3与E3连接酶PDLIM2和PDLIM5连接起来，从而促进Stat3降解并使TI-Treg细胞发育。总的来说，这项工作显示了p97-Npl4复合物在控制肿瘤中Treg-TH17细胞平衡中的重要作用，并确定了免疫治疗的可能靶点。

研究过程

进化上保守的ATP酶与多种细胞活性(AAA+)超家族ATP酶p97的复合物，也称为含valosin-containing protein (Vcp)和Cdc48，与各种辅助因子参与广泛的细胞过程，包括内质网(ER)相关降解，线粒体相关降解，同型膜融合,DNA修复，细胞周期调节，自噬和蛋白质聚集。p97的辅助因子如Npl4、Ufd1、p47和Faf1可能有助于招募底物，而其他如Ufd2、Otu1和gp78可能有助于加工底物。在其多种细胞功能中，p97在调节蛋白质稳态中的作用得到了最好的研究。例如，与Npl4复合物的p97可以提取错误折叠或多泛素化的蛋白质，随后被蛋白酶体降解，这一过程对于可溶性膜相关糖基化蛋白质的质量控制很重要。

TI-Treg细胞在肿瘤组织中丰富，并抑制抗肿瘤反应，特别是由传统T (Tconv)细胞介导的抗肿瘤反应。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中TI-Treg细胞数量增加和Tconv/TI-Treg细胞数量之比降低与许多癌症预后不良相关。TI-Treg细胞利用多种机制，包括产生免疫抑制细胞因子(如白细胞介素(IL)-10和转化生长因子(TGF)-β)和表达免疫检查点分子(如CTLA-4、PD-1和TIGIT)，抑制Tconv细胞功能，建立免疫抑制TME，保护癌细胞免受免疫监视，从而促进肿瘤的发展，并可能在某些情况下导致肿瘤在免疫检查点阻断治疗期间发生超进展。

因此，抑制TI-Treg细胞活性或消除TI-Treg细胞是肿瘤免疫治疗中潜在的重要策略。然而，针对TI-Treg细胞的一个主要问题是自身免疫的风险，这可能由全身Treg细胞耗竭或功能失调引起。针对TI-Treg细胞的抗肿瘤免疫治疗最具挑战性的问题是如何区分TI-Treg细胞与外周Treg细胞和Tconv细胞，最重要的是如何选择性地靶向TI-Treg细胞，同时保持Tconv细胞在TME内的功能和TME外的外周免疫稳态。

在这项研究中，作者已经确定了p97-Npl4复合物在TI-Treg细胞分化和募集中的功能。研究发现thonzonium bromide (TB)是一种高度选择性的抑制剂，可以阻断p97-Npl4相互作用，而不是靶向p97的酶活性，潜在地避免了与其他p97抑制剂相关的副作用。TB选择性地消除TI-Treg细胞，但促进TME中产生IL-17的辅助性T (TH17)细胞的分化，从而显著增强抗肿瘤免疫。重要的是，TB对TI-Treg细胞具有特异性抑制作用，而不影响Tconv细胞和外周Treg细胞。

研究结论

研究机制示意图

综上，p97-Npl4复合物是一个很有前景的药物靶点，可以通过消除TI-Treg细胞和增强TH17细胞来进行抗肿瘤免疫治疗，而TB则是一种靶向p97-Npl4复合物治疗的新方法。

原文链接

Targeting p97–Npl4 interaction inhibits tumor Treg cell development to enhance tumor immunity | Nature Immunology

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聂平平，2017年9月-2022年6月在中国科学院分子细胞科学卓越创新中心生物化学与分子生物学获博士学位，导师为周兆才教授。2022.6-至今，同济大学临床医学院博士后。科研方向:集中在肿瘤免疫与微环境领域，研究了肿瘤浸润Treg细胞分化和功能维持的作用机制、肿瘤微环境中性粒细胞的异质性等方面，相关成果发表在Nat Immunol、Protein Cell、J Hepatol、J Exp Med等多个国际期刊上。