乳酸促癌的原因找到了!《自然》子刊:原来免疫细胞都被“酸”死了

乳酸促癌的原因找到了!《自然》子刊:原来免疫细胞都被“酸”死了
2024年11月13日 08:03 时光倒流二十年

来源:学术经纬

▎药明康德内容团队编辑

在癌细胞的众多特性中, “嗜酸”是备受肿瘤研究者关注的方向。过往研究发现,在异常的糖酵解作用下,癌细胞会释放出大量的乳酸,这些乳酸可以被自身所用,比如参与p53蛋白的抑制。同时,乳酸能够释放到肿瘤微环境中,构建出一种免疫抑制的特殊屏障。

通常情况下,T细胞在不间断的肿瘤抗原刺激下已经疲惫不堪,部分T细胞逐渐转变成为终末分化耗竭状态,它们的自我更新能力以及效应分子释放能力都被显著削弱,而癌细胞释放的酸很可能给予了它们最后一击。

最近,匹兹堡大学的研究团队在《自然-免疫学》发表论文,他们发现当T细胞处于酸性的肿瘤微环境时,会被迫将乳酸吸收进细胞内部,进一步损伤细胞的能量代谢,降低细胞内营养水平。对T细胞的分析显示,越是走向衰竭的T细胞,越有可能吸收更多的乳酸,这也加速了T细胞的死亡

另外,研究者还发现了一个全新的亮点,当他们阻断了耗竭T细胞的乳酸吸收过程后,这些细胞开始逐渐恢复了活性,重新控制了肿瘤的生长。研究的通讯作者Greg Delgoffe教授指出,一般大家都会认为终末分化衰竭的T细胞是无用的,但新研究证明它们仍有用武之地,而秘诀就是阻止它们吸收乳酸。

尽管大家已经知道癌细胞会分泌乳酸,但是T细胞能否吸收乳酸仍然要取决于它自身的“意愿”。因此,研究团队特别关注了T细胞表面的代谢产物转运蛋白,只有在这些蛋白中参与乳酸转运的分子高度活跃的情况下,细胞才能够积极地与周围环境进行乳酸交换。

图片来源:123RF

在分析中,溶质载体(SLC)蛋白家族引起了他们的格外关注。因为癌细胞自身特别喜爱表达SLC,这可以让它们更好地从外部将营养物质转运进细胞内,以及将乳酸输出到细胞外。而T细胞的SLC状态是怎样的呢?

带着这一问题,研究团队构建了一批黑色素瘤小鼠,并且在一段时间后收取了肿瘤样本,他们从中获得了大量的终末分化衰竭T细胞。分析结果显示,这些细胞表面的大多数SLC水平很低,这表明在营养竞争方面,T细胞是远远弱于癌细胞的。

然而,衰竭T细胞上有极少的SLC家族成员出现了高表达,其中最显著的是单羧酸转运体11(MCT11),该蛋白对乳酸转运非常重要。这意味着衰竭T细胞争夺营养争不过癌细胞,获取乳酸的能力却更胜一筹,这也让T细胞的生存遭受双倍打击。

▲衰竭T细胞的MCT11加速了乳酸的吸收(图片来源:参考资料[1])

研究者尝试敲除了肿瘤小鼠的MCT11基因或者使用了MCT11抗体阻断其功能,这两种方式都可以抑制肿瘤内衰竭T细胞的乳酸转运过程。接受MCT11抗体处理的肿瘤小鼠,它们的肿瘤进展受到明显控制,尤其是与PD-1抑制剂联用时,能更有效地清除肿瘤

目前,研究团队正在推进MCT11抗体相关研究,尤其是判断它在人类衰竭T细胞中是否具有类似的作用。作者指出,MCT11几乎只在衰竭T细胞中高表达,而这些细胞往往出现在肿瘤内部,这意味着MCT11抑制剂将有着高度的靶向性,不会损伤健康细胞和组织,是一种极具潜力的癌症治疗靶点。

参考资料:

[1] Peralta, R.M., Xie, B., Lontos, K. et al. Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism. Nat Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01999-3

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