来源：深究科学
导读
当我们谈起“表观遗传时钟”，你脑海里会浮现出怎样的画面？
过去十年，Horvath Clock1引发了全球科学家的关注；如今，DunedinPACE4与 SYMPHONYAge5等新型时钟再次刷新了我们的认知。这些时钟不仅能“测年龄”，更能告诉你每个人身体内部不同器官的衰老节奏。
然而，作为精准医疗领域的中国研究者们将不得不思考：“属于中国人自己的表观遗传时钟，为什么必须由我们自己来打造？”
2013年，Horvath和Hannum相继提出基于 DNA甲基化的年龄预测模型，标志着“表观遗传时钟”这一概念的诞生。第一代时钟如Horvath Clock1，以单纯的年龄预测为目标，主要用于疾病预测、队列校正等研究场景。随后出现的第二代模型，如PhenoAge2和GrimAge3，则开始引入临床生理参数与行为信息，更贴近疾病风险预测和临床健康评估。
近年来，表观遗传时钟进一步向“功能表征”维度跃迁，代表性模型包括DunedinPACE4和SYMPHONYAge5：
DunedinPACE 模型基于新西兰Dunedin出生队列超过40年的长期随访数据，首次实现对个体“衰老速度”的量化，可用于精准评估生活方式、药物、营养等干预措施对衰老过程的动态影响。
SYMPHONYAge （原称Systems Age）进一步发展为多器官、多维度的功能型时钟，利用单次血液检测即可同时评估11个器官系统的生物学年龄，揭示不同器官的衰老异质性，助力实现更精准的健康风险预测与个性化干预策略。
表观遗传时钟的演进体现了从简单的“年龄预测”到更复杂的“功能表征”和“系统异质性分析”的转变，极大拓展了其在临床健康管理和干预研究中的应用价值。
图1. 从单一到多维度——表观遗传时钟的进化新阶段表观遗传时钟的发展经历了从简单预测整体生物年龄到功能特征、系统特异性分析的过程。最新的SYMPHONYAge（Systems Age）模型进一步深化了这一演化，通过同时评估多个器官或系统（如心脏、肺脏、肝脏和免疫系统等）的衰老速率，揭示了衰老过程的异质性与个体差异性，为实现更精准的健康风险评估和个性化干预打开了全新路径。（图片引用自：Sehgal R, 20235）
目前主流时钟多基于欧美人群队列构建，而中国人群在遗传背景、环境暴露、生活方式及疾病谱等方面均存在显著差异。已有研究指出，尽管现有表观时钟可在华人中使用，但在疾病预测和生理指标相关性等方面存在泛化不足的问题。例如 Lin 等基于台湾地区生物样本库（TWB）分析表明，五种主流时钟中 DunedinPACE 与代谢综合征（如糖尿病、血脂异常）等多项指标的相关性最强，但其表现仍不及针对亚洲人群优化的模型6。现阶段海外模型的局限，正是本土模型构建的必要性和紧迫性所在。
图2：海外经典时钟在亚洲人群健康指标预测中的表现差异（台湾地区队列）在对台湾地区人群进行验证后发现，不同经典表观遗传时钟模型（如Hannum、PhenoAge、GrimAge、DunedinPACE等）在预测肥胖、糖尿病、血脂异常（如高甘油三酯、高TG/HDL比值）等健康风险时表现各异。虽然DunedinPACE整体表现较优，但仍存在较大的泛化空间，提示我们亟需开发更适合亚洲（尤其是中国）人群特征的本土化表观遗传时钟模型。（图片引用自：Lin et al., 20236）
最新研究（Tong等，2024）发现，尽管DNA甲基化的年龄预测通常被认为具有一定随机性，但实际研究表明，以PhenoAge时钟为例，其年龄加速主要是由非随机因素——特别是炎症和免疫系统的变化所驱动，而非单纯的DNA甲基化随机变化7。因此，开发适合中国人群特征的本土化甲基化时钟，不仅需要考虑随机变化，也应高度关注环境暴露及免疫、炎症等非随机因素的影响。
近年来，包括中科院和复旦大学在内的多家机构已着手构建中国人群甲基化模型。例如，复旦大学人类表型组研究院8在其“人类表型组计划”中，已开展系统性的生物样本和健康数据采集，覆盖炎症、代谢、认知、免疫等多维度表型，为后续模型训练打下良好基础。
中科院团队9（Zheng等，2024）基于南北两个中国人群队列，首次构建了适用于中国人群的iCAS-DNAmAge模型。该研究不仅在预测年龄方面表现优异，还进一步通过多组学整合分析，揭示与中国人群衰老过程相关的关键生物通路，并通过CpG位点的精简提升模型的临床转化潜力。然而，该研究虽然是很好的示范，但并未直接对海外时钟与本土时钟的泛化能力进行全面比较，未来仍需更大规模、更广泛人群覆盖和长期随访数据的积累，以建立真正符合中国人群特点的表观遗传时钟。
图3：中国人群甲基化时钟(iCAS-DNAmAge)的建模路径与模型精简方法示意图本图展示了iCAS-DNAmAge模型的开发和验证流程：(A) 模型构建采用来自中国南北两个地区人群的数据，并使用 elastic-net 回归法进行CpG位点选择与权重优化；(B,C,H) 显示了所开发时钟与实际年龄之间的预测效果；(D,E) 通过差异甲基化位点分析，识别并聚类出与年龄高度相关的关键CpG位点，并对其进行了功能注释；(F,G) 对比其他经典时钟（如Horvath, Hannum）模型的重合及差异位点，通过逐步回归的方式进行精简，最终得到适合临床转化的关键CpG位点组合；(H) 精简后的模型在多个中国人群队列中仍保持高预测准确性（相关系数0.95以上，MAE
长期队列的研究难度极大，但不可替代。DunedinPACE模型由新西兰Dunedin出生队列开发，研究对象为1972–73年出生人群，至今已连续随访超过40年5。
该研究以26项临床生理指标的变化速率为基础，构建甲基化评分算法，可量化单位时间内的衰老进程，为中国本土模型的构建提供了数据采集与建模流程上的借鉴。国内的复旦大学泰州队列也已有超过10年的随访积累，未来如能进一步扩大规模，将为我们打造本土时钟提供宝贵参考。
表观遗传时钟不仅可用于预测，更可作为干预研究的重要“生物指标”。Fahy 等人在2019年发表的一项研究中9，通过为期12个月的药物组合干预（包括生长激素、二甲双胍和DHEA），成功逆转了参与者的表观年龄，并显著提升了免疫系统的功能指标。这一研究首次在人类中验证了药物干预手段不仅能够延缓，而且可能在分子层面逆转生物衰老过程，为药物研发提供了明确的评价标准与工具。
这意味着表观遗传时钟可以在临床试验中作为量化药物疗效的精确工具，尤其在新型抗衰老药物的研发中，可实时追踪疗效、调整治疗方案，并为药物审批和上市后的临床应用提供科学依据，从而极大推动精准医学时代药物研发的科学化进程。
此外，Tong等（2024）7的研究提醒我们，利用表观时钟进行临床干预评价时，除了关注DNA甲基化的随机变化，也需深入理解甲基化变化背后的炎症与免疫机制，尤其是在评估干预措施的实际效果时，更应关注其如何影响人体内的慢性炎症状态与免疫功能，这对慢病管理与药物研发的针对性与精准性尤为重要。
若希望推动中国人群表观遗传时钟建设，建议从以下几点展开：1. 队列设计建议
年龄跨度覆盖广泛（建议18–85岁）
纳入健康、亚健康、慢病及老年群体
采集包括炎症、代谢、免疫、肺功能等多维指标
建议采用高通量、全基因组覆盖的甲基化检测平台
2. 建模与验证建议（借鉴iCAS- DNAmAge与 SYMPHONYAge实践）
可采用具备可解释性的机器学习方法（如 elastic-net等），从大量甲基化位点中精简关键特征，平衡模型精度与经济性1,3,4。结合 PCA 去噪策略可提升模型稳定性与可重复性（参考Higgins-Chen等工作）10。
建议进一步整合炎症、免疫、代谢等临床和生理指标，以增强模型与人体衰老机制的关联性和临床预测价值。SYMPHONYAge 模型（耶鲁大学团队开发）即融合甲基化位点与系统特异性临床指标（如器官功能、免疫和炎症状态）5，构建了个体化多器官衰老画像，可作为本土模型建设的借鉴。
SYMPHONYAge模型在欧美人群中已被证实可预测多种重大健康结局，如肺癌（AUC=0.77）、冠心病（HR=8.43）和白血病风险等，并在ADNI等队列中表现出卓越的脑衰老预测能力（AUC高达0.86）。对我国构建本土系统时钟的启示在于：
建议纳入器官功能相关临床指标作为训练特征（如ALT、eGFR等）
鼓励利用本土大队列开展器官衰老异质性研究
建议引入环境暴露变量（如PM2.5）或者中国特色的饮食习惯与器官特异时钟结合，提升本地适应性10
3. 应用场景拓展
应用于干预疗效评估（如饮食、运动、药物）
引入健康体检与疾病预警模块
服务于个体化健康管理与老龄化应对战略
构建全国范围、长期随访的大规模表观遗传队列，是一项充满挑战但意义重大的科研任务。只有通过广泛合作、长期积累，才能打造真正精准的中国人群衰老评估工具。
基于中国人群的表观遗传时钟，不仅能够提升慢性病预测的精准度，促进个体与群体的健康干预，也可为我国的公共卫生政策制定提供关键的数据支撑，助力应对人口老龄化的挑战。这项工作不只是前沿科研的探索，更关乎国计民生，值得科研界与公共卫生领域持续投入和广泛关注。
过去十年，我们学习和应用了海外队列训练的表观时钟；未来十年，我们或许更应问：属于中国人自己的生物老化节奏，该如何定义？
作为科研工作者，你认为我们的本土表观时钟应关注哪些独特的因素？你所在的领域与之能否产生交集？
参考文献
