2025脑奖得主：高中生物老师说很少有女性有科学头脑，但我还是走上了科学道路_

来源：深究科学

导读

2025年脑奖获得者揭晓。本文为斯坦福大学学者Monje的回忆录，如何走上科研之路。

Michelle Monje | 撰文

深究科学 | 翻译

我从小由我的母亲苏珊独自抚养长大，父亲在我很小的时候便因病去世。我的外祖父母希尔达和亚伯经常来看望我们，有时甚至和我们住在一起或住在附近。我的曾祖父母在20世纪初从东欧逃离大屠杀，来到纽约市。我的外祖母只上到七年级，后来成为一名美发师，而我的外祖父则完成了高中学业，最终在纽约市的一家百货公司担任采购员。我的母亲和舅舅是家族中第一批上大学的人，母亲毕业于科罗拉多大学，并在那里遇到了我的父亲。大学毕业后，母亲于1968年被IBM聘为计算机程序员，并在IBM工作了32年，先后担任程序员、系统工程师、销售和管理职位。从8岁起，我们搬到了加利福尼亚的旧金山湾区生活。

我没有兄弟姐妹，与母亲的关系非常亲密。她工作之余的时间几乎都花在我身上。在我很小的时候，她经常给我读书，陪我玩各种想象游戏。我大约在3岁半时学会了阅读，经常和她一起去图书馆，或者反复阅读我最喜欢的书。我的外祖母希尔达是个讲故事的高手，而外祖父亚伯则经常陪我玩数小时的数学和逻辑游戏。他启蒙了我的智慧，他的一句口头禅至今仍时常在我脑海中回响：“如果你能移动一英寸，你就能移动一英里。”（“If you can move it an inch, you can move it a mile”）

我的运动发育较早——我在7个月大时就能独立行走，3岁时开始认真练习滑冰。多年来，我每天花几个小时在滑冰场练习，无论是在上学前还是放学后。滑冰让我学会了坚持、努力工作和延迟满足的重要性，也让我学会了如何在跌倒后重新站起来继续前进。

4岁的时候

我从小就想成为一名医生。小时候，我经常照顾我的娃娃，用棉布条包扎它们的“伤口”，用玩具温度计量体温，给它们打“疫苗”和“吃药”。4岁时，我的一位亲密朋友和邻居查德在一个风很大的下午在湖边玩耍时不幸被一棵倒下的树砸中身亡。当时有一位医生在场，但未能救活他。我参加了他的葬礼，并多次拜访了他悲痛欲绝的父母。这件事和他的记忆一直伴随着我，让我很早就认识到当前医学的局限性，以及如何面对悲伤。

我在犹太社区中心上幼儿园，之后进入公立学校。我从小就对生物学充满兴趣，完全着迷于器官系统的工作原理。我阅读了所有能找到的书籍，在家研究一本生物学百科全书，这本书如今已被我传给了我的孩子们。小学时，我得到机会参加了天才教育项目（GATE）的生物学特别课程，从解剖猪心到构建肺功能模型，我热爱这些课程和实验的每一刻。

教患有唐氏综合症的孩子滑冰

我对神经科学的兴趣始于滑冰。我从小一直练习花样滑冰，到初中时每周花大约35小时在冰上。母亲在我七年级时问我，除了滑冰，我打算做些什么来让世界变得更美好。她建议我或许可以做出比完成双周跳和完美贝尔曼旋转更大的贡献。当时我除了滑冰外没有太多其他技能，于是决定启动一个项目，教有发育障碍的孩子们滑冰。我与当地的一位特殊教育老师合作，招募有兴趣的家庭，并从我们滑冰场的一位明星滑冰运动员那里获得了一小笔资金。我开始每周一次教患有唐氏综合症和其他发育障碍的小学生滑冰。我热爱教这些孩子，这个项目对我来说比自己的滑冰更重要。我对这些孩子大脑的不同发育方式感到着迷，他们虽然有一些智力和运动障碍，但往往在情感和社交方面表现出色。这让我更加坚定了成为一名医生的决心，可能专注于神经学和神经科学。

然而，高中时的一次糟糕经历几乎让我放弃了这条道路。我在高中生物课上表现不佳，第一次考试成绩不理想，于是我去找老师请教学习方法。然而，老师没有回答我的问题，反而拍拍我的手臂说：“别担心，亲爱的，很少有女性有科学头脑。”

我深受打击。我没有意识到这句话的偏见，反而以为他是善意地告诉我我不够聪明。我承认，我相信了他的话，并在某种程度上放弃了努力。那门生物课最终成绩不佳，但化学和物理成绩要好得多，人文学科也很出色。高中期间，我继续教有发育障碍的孩子滑冰，并创立了第二个项目，将有发育障碍的学生与主流班级的志愿者学生配对，一起共进午餐、参加足球比赛和学校舞会，以扩大他们的社交机会和体验。我仍然致力于从事“帮助”他人的职业，但由于那次糟糕的生物课经历，我高中毕业时认为自己可能需要选择医学以外的道路。

我进入了纽约州北部的瓦萨学院，这是一所小型文理学院。新生入学时需要写一篇关于自己兴趣和计划的文章，我写到了自己对医学的长期兴趣，但也表示愿意考虑其他选择。我非常幸运地被分配给了凯特·萨斯曼（Kate Susman）作为我的预科导师，她是一位神经科学家，后来成为了我的本科研究导师。在我们第一次见面讨论新生课程时，她注意到了我成绩单上的异常成绩，并问我高中生物课发生了什么。我回答说：“哦，我只是没有科学头脑。”她尖锐地看着我说：“谁告诉你的？！”我解释了情况，她说：“你遇到了一个非常糟糕的老师。我们这里很好，我会帮你解决这个问题。报名上我的生物课吧。”那一刻让我重新回到了正轨。我主修生物学，选修了医学预科课程，并与凯特一起进行神经科学研究。我在瓦萨学院茁壮成长，热爱所有的科学和数学课程，同时也喜欢文学、诗歌、哲学、历史和经济学的课程。我在瓦萨的时光巩固了我对科学的热爱，给了我信心，让我相信自己可以在科学领域取得成功，并磨练了我的批判性思维能力。1998年，我以优异成绩毕业，以第一作者发表了一篇关于缺氧/低血糖后海马CA1神经元蛋白质合成失败机制的论文，并被我的第一志愿——斯坦福大学录取。

进入斯坦福大学后，我做的第一件事就是在课余时间找到一个神经科学实验室进行研究。我没有申请MD-PhD联合项目，很快就后悔了。于是，我在医学院的第一年申请了神经科学博士项目，并在NIH奖学金的资助下完成了自己的MD和PhD项目。这条非传统的道路让我可以推迟一年开始博士研究，以便在全身心投入博士论文工作之前完成大部分的临床轮转。事实证明，这是一个明智的决定：在2000-2001年的临床轮转期间，我确认了自己从事神经学的计划，遇到了我的丈夫卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）（他当时是精神病科的实习生，而我是神经科的实习医生），并找到了灵感，促使我选择了博士论文的研究方向。

在临床轮转期间，我照顾了一位因接受颅脑放射治疗转移性乳腺癌而遭受严重认知障碍的患者。我找不到任何明确的解释来说明这种癌症治疗常见且严重的副作用，于是我想了解其背后的神经生物学机制。我选择了西奥·帕尔默（Theo Palmer）作为我的博士导师，他当时是助理教授，研究海马神经发生。在西奥的实验室里，我研究了颅脑放射治疗对海马神经发生的影响，发现即使是相对低剂量的放射治疗也会严重损害海马中新神经元的生成，但这并不是因为神经干细胞群丢失，而是因为放射治疗导致了支持海马干细胞功能的微环境的严重破坏。海马小胶质细胞的持续反应状态是这种微环境扰动的根本原因，小胶质细胞通过IL-6信号传导阻止海马干细胞完全分化为成熟的神经元。我们还发现，其他免疫挑战也足以引起相同的细胞失调。这些发现令人兴奋，因为当时小胶质细胞仅被认为在大脑和脊髓的先天免疫反应中起作用。我们现在知道，小胶质细胞在健康的神经发育、稳态和可塑性中起着高度专业化的作用，但在当时（2001-2004年），小胶质细胞能够影响细胞神经可塑性机制的想法是非常新颖的。这项工作发表在2002年和2003年的《自然医学》和《科学》杂志上，为颅脑放射治疗中的海马保护策略提供了理论基础，临床试验证明这些策略可以改善认知结果，现已成为标准治疗。这也巩固了我对神经元-胶质细胞相互作用的持续兴趣，我的实验室至今仍在研究这一领域。

在全身心投入实验室工作之前，我先完成了主要的临床轮转，这使我在博士期间能够每周在保罗·费舍尔（Paul Fisher）的儿科神经肿瘤学诊所进行“连续性门诊”，他是我二十多年来重要的临床导师。正是在这些门诊中，我第一次遇到了患有弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）的孩子，这是儿童中最常见的高级别胶质瘤，也是儿童癌症相关死亡的主要原因。我对这种癌症的普遍致命性和对其研究的完全缺乏感到震惊。当时，人们对DIPG几乎一无所知，也没有人研究它，部分原因是缺乏实验模型。DIPG通常发生在儿童中期，发病高峰在6岁。值得注意的是，所有儿童胶质瘤都表现出这种年龄和位置的特异性。我记得保罗有一天对我说：“如果你告诉我患者的年龄，我就能告诉你他们的胶质瘤在哪里。”DIPG——以及所有儿童胶质瘤——似乎是一种神经发育失调的疾病，我认为可以从神经发育的角度来研究这些癌症。我也觉得DIPG如此可怕，以至于我不能回避它，我必须尝试理解它，并最终找到治疗的方法。

但首先，我必须成为一名神经学家。我于2004年从医学院和研究生院毕业，并进入了哈佛大学神经学项目，在马萨诸塞州总医院和布莱根妇女医院接受住院医师培训。在住院期间，我照顾了许多脑肿瘤患者，并注意到一些现有知识无法解释的现象。我不能从这些临床观察中得出结论，但这些观察让我开始思考脑癌中活动调节的神经可塑性机制：

1. 其他神经系统疾病，如中风或炎症性脱髓鞘，会导致受影响脑区的严重功能障碍。但新诊断的胶质瘤患者，即使肿瘤影响了大脑的很大区域，通常也只是在癫痫发作后走进急诊室，只有轻微的其他神经系统症状和体征。脑癌是一种独特的神经系统疾病，而不是一种主要的破坏性疾病；

2. 高级别胶质瘤似乎发生在最聪明的大脑里。那些聪明、有创造力、善良的人……这些人的MRI扫描显示他们患有胶质母细胞瘤。似乎癌症的“种子”需要富含神经可塑性机制的“土壤”才能真正茁壮成长；

3. 就像儿童胶质瘤在特定年龄和特定神经解剖位置发生的可预测模式一样，成人高级别胶质瘤也倾向于发生在大脑中风或创伤性脑损伤后神经功能恢复最好的区域，这再次表明其与可塑性机制的关系；

4. 胶质瘤通常发生在或复发于对患者特别重要的大脑区域，比如教授的语言皮层或芭蕾舞演员的小脑蚓部。这种“专业特异性”的胶质瘤发生/复发模式似乎既残酷又可能在机制上具有重要意义。这些来自患者的教训让我开始思考神经系统本身在脑癌病理生理学中的作用。

卡尔和我在2007年6月结婚，我们的儿子亚历山大于2008年6月出生，就在我完成住院医师培训后不久。我回到斯坦福大学，在保罗·费舍尔的指导下完成了儿科神经肿瘤学的临床研究，同时与菲利普·比奇（Philip Beachy）一起进行了发育和肿瘤信号通路的博士后研究。我们的儿子哈德森在2010年，也就是我临床研究的第二年出生。在临床研究期间生孩子并不容易，但完全可行。我的母亲住在附近，给了我很大的帮助，我也能够向我的导师们请求所需的灵活性。最重要的是，保罗·费舍尔为我的研究助理提供了资金，帮助我在实验室里多了一双手，并支持了研究助理的职业发展。这位研究助理是一位才华横溢的斯坦福学生摩根·弗雷雷特（Morgan Freret），她在攻读神经科学MD和PhD之前休学了一年。（我现在为实验室里的每一位新父母提供这种配对研究助理的概念。）我们的两个女儿艾玛（2012年）和索菲（2016年）出生时，我已经是助理教授。

我想特别指出——尤其是对任何年轻女性读者——我也收到了许多来自善意人士的未经请求的评论，说我无法在科学和医学事业中平衡母亲的角色，至少不能有一个“大事业”，当然也不能有多个孩子。从高中生物老师那里学到了重要的一课后，我完全忽略了这些不受欢迎的建议，并告诉自己他们不知道——也不可能知道——我能够平衡什么。我尽力忽略那些与生孩子和做科学相关的隐性和显性偏见的“噪音”。非常幸运的是，这些负面信息从未来自我的直接导师或密切合作者，这让我更容易继续工作并向前迈进。

在整个住院医师培训期间，我一直在思考DIPG，并致力于研究它。菲利普·比奇允许我加入他的实验室，从脑干发育的角度研究DIPG——尽管当时没有实验性的DIPG模型系统。在研究正常脑干发育以确定DIPG的细胞起源的同时，我也需要建立一种研究这种癌症的方法。一个主要挑战是DIPG——一种弥漫性浸润脑干的癌症——无法切除，当时几乎从未进行活检。作为博士生，我学会了在死后早期培养人类海马干细胞，并获得了监管批准，可以在患者及其家人愿意在死后捐赠肿瘤组织的情况下应用该技术培养DIPG。在我临床研究的早期，我照顾了一位5岁的DIPG患儿。他的父母询问是否可以在他去世后捐献他的器官。虽然癌症患者的组织捐献受到限制，但我解释说我可以安排角膜捐献……他们也可以捐献他的肿瘤用于研究。他们愿意这样做，除了他的角膜捐献用于移植外，他的肿瘤捐献使我们建立了第一个DIPG细胞培养和异种移植模型。他的故事在DIPG家长社区中传播开来，很快又有几个家庭联系我进行肿瘤捐献。我广泛分享了这些患者来源的DIPG模型，这些孩子的肿瘤培养物和异种移植模型已成为DIPG研究的主要工具，许多新科学家也进入了这一领域。有了研究这种癌症的方法，再加上对整个儿童期脑干神经前体细胞的研究，以及认识到儿童胶质瘤发病的时空模式与发育髓鞘形成的时空模式很好地对应，我确定了一种早期的少突胶质细胞前体细胞可能是DIPG的细胞起源。这令人惊讶，因为许多胶质瘤的星形细胞特征导致了历史上“星形细胞瘤”的名称，当时人们认为这些癌症起源于星形细胞谱系。我的实验室和其他几个实验室随后证实了早期少突胶质细胞前体细胞是DIPG和许多其他形式胶质瘤的细胞起源。

我于2011年11月开始在斯坦福大学担任终身教职并建立了独立实验室。我对DIPG、其在少突胶质细胞谱系中的神经发育起源以及胶质瘤与神经可塑性之间联系的思考促使我在实验室中开始了两个平行的研究方向，试图了解神经元活动如何影响正常的少突胶质细胞前体细胞和恶性胶质瘤。当时，神经元活动可以影响髓鞘形成的想法是有争议的，因为尚未通过体内直接活动调节来证明这一点。我们使用体内光遗传学方法直接调节额叶皮层投射神经元的活动，并给予胸苷类似物Edu标记在光遗传学刺激时增殖的细胞。我们在健康小鼠和携带患者来源的儿童胶质母细胞瘤异种移植的小鼠中进行了这项实验。

我们发现，在健康小鼠中，神经元活动导致了特定环路和神经元亚型特异性的少突胶质细胞前体细胞增殖、新少突胶质细胞的生成以及髓鞘形成的变化，这些变化调节了神经环路功能并影响了行为。这项研究（Gibson et al., 2014 Science）——由我非常幸运地招募到新实验室的博士后研究员艾琳·吉布森（Erin Gibson）领导——解决了该领域的争议。在这一发现之后，关于髓鞘可塑性的研究迅速增加，复制并扩展了这些发现。我的实验室很大一部分继续研究髓鞘可塑性、其潜在的分子机制以及对健康和疾病中环路功能的影响。

与此同时，我们使用相同的模型，但在额叶皮层和胼胝体中浸润的患者来源的儿童胶质母细胞瘤中进行了实验。我们发现，就像它们的正常对应物一样，恶性胶质瘤细胞在额叶皮层投射神经元活动增加时增殖并生长，首次证明了大脑活动可以影响脑癌的生长（Venkatesh, Johung, et al., 2015 Cell）。这项初步工作由两位研究生Humsa Venkatesh和Tessa Johung领导。神经元活动调节胶质瘤生长的第一类机制是活动调节的分泌性旁分泌因子。一项无偏筛选显示，这些影响胶质瘤生长的旁分泌因子包括BDNF（它在髓鞘可塑性中起类似作用），以及——出乎意料地——突触粘附分子neuroligin-3（NLGN3）的脱落形式。

NLGN3不仅促进了胶质瘤的生长，我们还发现它是胶质瘤生长所必需的。这也非常出乎意料，促使我们研究了NLGN3暴露后胶质瘤细胞的基因表达变化。我们发现了一些变化，包括许多突触相关基因的显著上调。这让我感到震惊，我想知道癌细胞是否可能形成突触，胶质瘤的弥漫性和广泛浸润模式是否反映了癌症与神经环路的整合。我们知道正常的少突胶质细胞前体细胞是突触后细胞，原因尚不完全清楚，因此认为胶质瘤细胞也可能这样做并不牵强。

使用免疫电镜、膜片钳电生理学和表达在人类胶质瘤细胞中的基因编码钙指示剂，我们发现胶质瘤确实通过真正的神经元-胶质瘤突触整合到神经环路中。这些恶性突触的结构和电生理证据是明确的。我们发现的第一类突触是由钙通透性AMPA受体介导的，药理学或遗传学阻断胶质瘤细胞中的这些AMPA受体介导的突触显著减少了肿瘤的生长。重要的是内向电流——我们发现膜去极化本身通过电压敏感机制促进胶质瘤生长，我们正在努力阐明这些机制。这是一种截然不同的思考脑癌的方式。因此，当得知大西洋彼岸的弗兰克·温克勒（Frank Winkler）实验室也发现了完全相同的事情时，我感到非常欣慰。我们向同一位编辑提交了论文，并于2019年在《自然》杂志上背靠背发表了关于神经元-胶质瘤突触的论文。

与同事David Gutmann、Shawn Hervey-Jumper、Richard Drexler、Jasia Mahdi and Frank Winkler在神经肿瘤学会会议上

越来越清楚的是，胶质瘤劫持了正常神经发育和可塑性的机制，以结构上和电学上整合到其侵入的神经环路中。在博士后研究员凯瑟琳·泰勒（Kathryn Taylor）、塔拉·巴伦（Tara Barron）和理查德·德雷克斯勒（Richard Drexler）的领导下，我们发现胶质瘤利用经典突触可塑性机制增强了这些恶性突触的强度（Taylor et al., 2023 Nature），并且其他类型的神经元也与胶质瘤细胞形成突触——所有这些突触都促进癌症生长（Barron et al., 2025 Nature; Drexler et al., 2024 BioRxiv）。与华盛顿大学的戴维·古特曼（David Gutmann）合作，博士后研究员潘元（Yuan Pan）发现神经元活动甚至在某些胶质瘤的形成中起作用（Pan et al., 2021 Nature）。与Humsa合作——她现在在哈佛大学担任独立教职——我们发现神经元-癌症突触不仅限于胶质瘤，也发生在脑转移瘤中（Savchuck et al., 2023 BioRxiv），弗兰克的团队也独立发现了这一点（Vankataramani et al., 2024 BioRxiv）。关于神经系统-癌症相互作用的研究热潮已经牢固确立了癌症神经科学的新领域（Monje...Winkler2020 Cell, Winkler.. Monje 2023 Cel）。我们，以及许多其他人，正在努力将这些见解转化为患者的利益。