来源：生命科学前沿
作为《Cell》杂志 50 周年纪念的一部分，本期Cell杂志特别报道了微生物世界和微生物学领域的发展。在本期的综述中，Eren 和 Banfield 讨论了现代微生物学的发展，从分子生物学家到计算机科学家、统计学家、建模者和化学家，大家齐聚一堂，通过多种研究尺度来了解我们的微生物星球。
从实验室培养到自然栖息地和复杂的数据集，以微生物为重点的各种研究方法为我们最迫切的需求提供了解决方案，从医学到农业再到生物修复。
封面图片向为当代微生物学做出贡献的众多学科以及过去 50 年的深入研究和发现致敬。
Cell杂志50周年专刊——疫苗学的变革
新冠疫情将疫苗学领域带到了全球意识的中心，同时强调了疫苗作为变革性公共卫生工具的重要作用。最近，卡塔琳·卡里科 (Katalin Kariko) 和德鲁·韦斯曼 (Drew Weissman) 对 mRNA 疫苗开发做出了开创性的贡献，也因此获得了 2023 年诺贝尔生理学或医学奖，疫苗的影响也得到了认可。
Cell这篇综述“Transforming vaccinology”从历史的角度介绍了过去两个世纪中导致开发了大约 27 种获批疫苗的关键创新，以及有望在未来改变疫苗的最新进展。此综述重点介绍系统免疫学领域令人兴奋的新进展，这些进展正在改变我们对人类对疫苗的免疫反应的机制理解以及如何预测和操纵它们。此外，作者还讨论了主要的免疫学挑战，例如学习如何刺激人类持久的保护性免疫反应。
从历史的视角看疫苗学
1.减毒活疫苗和灭活疫苗
一个广为人知的例子来自 1000 多年前的古代中国，当时人们观察到天花感染可带来终身免疫，从而促成了接触前接种的过程。具体而言，会收集轻度感染者的干脓疱材料，用于接种（感染）健康个体，使他们对未来的接触产生抵抗力。这种被称为“人痘接种”的做法在世界许多地方流行起来。之后，爱德华·詹纳 (Edward Jenner) 观察到，从牛乳头传播给人的轻微脓疱样疾病似乎也能带来对天花的终身免疫力，利用詹纳的原理，天花于 1979 年从地球上彻底根除。罗伯特·科赫和路易斯·巴斯德为减毒病原体疫苗的开发铺平了道路。此外，1975年，Michiaki Takahashi 利用细胞培养中的连续传代方法研发了减毒活水痘疫苗，为许多其他病毒疫苗的研发奠定了基础。
2.多糖和结合疫苗
1969年，Goldsheneider 和 Gotschlich 报告称，具有抗脑膜炎球菌荚膜多糖抗体的人可以免受疾病的侵害。这一观察结果促使他们开发出新方法从细菌中纯化高分子量多糖，从而开发出针对脑膜炎球菌 A 和C的疫苗。
3.重组DNA
1979 年，Pablo Valenzuela 和 Bill Rutter 发表了乙型肝炎表面抗原的核苷酸序列，到 1982 年，该研究小组设计了一种酵母菌株，可生产表面蛋白作为重组抗原，与病毒产生的抗原难以区分。28酵母产生的抗原提供了无限量的乙肝表面抗原，并使得第一种重组疫苗于 1986 年获得许可。
4.基因组学和反向疫苗学
在结合疫苗革命推动下，针对 A、C、Y 和 W 型脑膜炎球菌的疫苗得到开发，而针对 B 型脑膜炎球菌 (MenB)（导致欧洲和美国 60% 以上的脑膜炎球菌性脑膜炎病例）的疫苗的开发却十分困难，因为 MenB 多糖与自身抗原相似。尽管人们多次努力寻找替代的 MenB 抗原，但仍然迫切需要新技术。1995 年，Craig Venter 发表了第一个活体生物体的基因组序列，为新抗原的发现奠定了基础。MenB 疫苗开创了基因组革命，启发了“反向疫苗学”领域，该领域构成了当今疫苗研发的基础。
5.基于结构的抗原设计
随着人工智能的爆炸式增长，结构引导的疫苗设计和生殖系靶向的创新步伐急剧加快。人工智能驱动的蛋白质折叠预测现在可以预测几乎任何肽/蛋白质的结构，从而能够快速整合稳定突变、设计免疫优势形状，以及为嫁接蛋白设计选择最小区域。
6.合成生物学、病毒载体和 mRNA 疫苗
2010 年，唐·吉布森 (Don Gibson) 和克雷格·文特尔 (Craig Venter) 率先发明了轻松合成基因的技术，这使得人们能够直接从基因组序列合成疫苗，而无需获取病原体。
2020 年 1 月 10 日，中国疾控中心在互联网上公布了 SARS-CoV-2 病毒的基因组序列。第二天，全球 350 多个实验室能够下载该序列并开始生成 S 抗原的合成基因。合成基因被用于制造全合成 mRNA 疫苗；构建重组病毒载体（大多为非复制性腺病毒）；或构建重组哺乳动物、昆虫或植物细胞来表达 S 蛋白。
衡量和预测疫苗效果
除了疫苗技术的爆炸式增长外，免疫学技术也在同步爆炸式增长，这些技术为了解针对各种病原体的保护性免疫的特征和机制提供了见解。然而，免疫学的全面融合和大量可用的疫苗平台尚未完全实现，但可能会推动疫苗开发的下一次革命，确保每种疫苗都经过战略性设计，以利用最有效的免疫反应来控制和清除目标病原体。
疫苗学中的主要免疫学挑战
解决每一个挑战都严重依赖于我们预测、理解和操纵人类对疫苗接种的免疫反应的能力。特别是以下挑战：(1) 开发诱导高度持久和广泛免疫反应的“终身疫苗”；(2) 在人类中诱导高强度的 CD8 + T 细胞反应；(3) 利用粘膜组织中抗体、T 细胞和先天反应之间的协同作用；(4) 与缺乏对疫苗诱导保护和反应原性的相关性和机制的了解有关的监管挑战；(5) 在 100 天内开发大流行疫苗。
总结
过去几十年来，由于基因组学、蛋白质工程、免疫学和 RNA 疫苗等新型快速平台的引入，疫苗的开发发生了革命性的变化。然而，COVID-19 的经历重新激发了疫苗领域的活力，并凸显了政府、行业和学术界在快速开发疫苗方面建立全球伙伴关系的迫切需要。全球战略推动的这一势头可以集中精力开发针对造成全球大部分疾病负担的病原体的疫苗。再加上使用变革性免疫学工具来了解宿主免疫反应预防感染和疾病的机制，这些努力正在迅速开始改变疫苗学，并且无疑将对下一代疫苗的开发产生持久影响。
来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00781-5
