来源：丁香园
本文作者：今心
最近，一个价值 150 多亿的巨额赔偿，登上 BMJ 的首页。
图源：BMJ据 BMJ 报道，英国制药公司葛兰素史克（GSK）近期同意支付高达 22 亿美元，约合人民币 156 亿元的赔偿金，以和解「抑酸药物雷尼替丁（Zantac）导致癌症」的指控。
但面对海量的「致癌」指控，这笔 156 亿的巨额赔偿能平息风波吗？
昔日「药王」撤市、停售，面临 8 万多起指控
葛兰素最早是一家以卖奶粉为主的公司，之后公司开始转型药理学领域，但市场开拓在前期并不是很出色。
直到 1976 年，约翰·布拉德肖（JohnBradshaw）在葛兰素公司的研究实验室中首次制备雷尼替丁，并于 1978 年获得美国专利，至此，销量占据榜首的「药王」诞生了。[1]
雷尼替丁是一种抑制胃酸产生的组胺类 H2 受体拮抗剂。它常用于治疗消化性溃疡，如胃溃疡和十二指肠溃疡以及胃食管返流病。据报道，其抑酸作用是第一代抗组胺药西咪替丁的 5～12倍。[1]
根据多项临床研究数据，雷尼替丁能够有效的缓解胃溃疡症状，控制消化道复发性出血。[2]
面世 7 年后，雷尼替丁一度成为世界上销量最大的处方药。同时其也被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一。
从发现到应用，雷尼替丁的路可谓走的顺风顺水，但风险也暗藏其中。2019 年，FDA 药物评估与研究中心发现，雷尼替丁的处方药和非处方药中都检测到了 N-亚硝基二甲胺 （NDMA）。[3]
图源：FDA 官网
NDMA ，并不是雷尼替丁的活性成分，具有很强的肝脏毒性。根据世卫组织公布的致癌物清单提示：NDMA 属于 2A 类致癌物，日常生活中都可能接触这种物质，例如水，空气中的二手烟、咸鱼、腌制食品等。[4]
据国家药监局发布的相关文件，在制药过程中，产生亚硝胺类杂质有多种产生原因，如工艺产生、降解途径和污染引入。因此，NDMA 检测也是药品质量管理的重要环节。[5]
起初，在雷尼替丁样品中只是检测到少量的 NDMA，但 FDA 发现，在较高温度下，NDMA 的含量会会随着时间的推移而显著增加。不仅如此，即使在正常储存条件下，雷尼替丁中的NDMA 含量也会持续累加，最终导致其浓度超过人体可接受的安全水平。[6]
这一发现立即引发了公众对这款药物安全性的担忧，并招致了数以万计的赔偿诉讼。
2020 年，FDA 宣布将雷尼替丁及其仿制药从市场全部召回（撤市、停售），英国已于 2019 年召回了四种 GSK 雷尼替丁产品。而 GSK 也面临了 8 万多起诉讼。
图源：FDA 官网
面对这些指控，GSK 的官方态度是：没有一致或可靠的证据表明雷尼替丁有增加任何癌症的风险。
GSK：致癌观点并无可靠证据
「首先，NDMA 本身的致癌风险在人体中就没有非常明确。」药企研发科学家周叶斌表示。
在动物体内，大量研究证实长期接触 NDMA 等亚硝胺可以诱发实验动物的肝、肺和胃等多脏器肿瘤。但现有人群证据则非常有限，还缺少大规模的人群队列研究。虽然有病例对照研究发现 NDMA 与某些部位癌症发生存在关联，但目前人体研究结论其实并不一致。[7]
这也就导致 NDMA 的致癌风险在人体中尚未得到定论，但国际癌症研究署还是将其列为 2A 类致癌物。
信息来源 WHO
图源：自己做的
除了 NDMA 本身的争议，雷尼替丁中 NDMA 含量是否导致癌症其实也并不确定。
2019 年 FDA 检测出雷尼替丁含有低含量 NDMA。这个含量其实是低于 NDMA 的安全标准（每天摄入 96ng）的。所以当时 FDA 并没有限制雷尼替丁的使用。
不过之后 FDA 发现雷尼替丁产品中的 NDMA 会随着时间的推移而增加，并且如果储存温度高于室温，那 NDMA 的含量可能会超出人体能承受的安全范围。因为不能保证雷尼替丁在患者手中会存放多长时间，患者服药时其中 NDMA 的含量是否超出安全标准也就未可知。
「剂量是致癌风险评估最大的问题，但在患者服用雷尼替丁后，无法衡量实际摄入了多少 NDMA，这也是争议的一个原因。」周叶斌说。
此外，现有文献表明，当把药吃进胃里，雷尼替丁也可能是体内 NDMA 生成的潜在来源。
2016 年，两位科学家进行了一项小规模的研究，发现 10 名服用雷尼替丁的参与者，其尿液中 NDMA 超过 40,000ng。另外一项体外人类胃模拟研究也显示，当较高浓度亚硝酸钠与雷尼替丁在酸性介质中混合时，产生的 NDMA 也远超安全标准。[8，9]
由于真正的生理胃环境中的亚硝酸盐浓度有限，无法证实雷尼替丁在体内生成的 NDMA 浓度是否超过安全标准。[10]
2023 年，一项基于 90 万人群的大数据研究结果显示，雷尼替丁的使用与癌症风险增加无关。但另一项基于韩国和西班牙的数据荟萃分析显示，雷尼替丁组与其他 H2 受体组抗剂组相比，癌症风险增加。[11]
图源：JAMA Network
「虽然关于雷尼替丁是否致癌目前确实没有统一的可靠证据。」周叶斌表示，「但是药物一旦生产出来，就需要长期的监管，还是应该重视药物的安全性。」
为什么没有证据，GSK 依旧选择了花钱和解？
回到这笔赔偿本身，其实 GSK 并不是全无胜算。
2022 年，佛罗里达州的一名联邦法官驳回了约 5 万起针对 GSK 的诉讼。但这远远没有结束，之后陆陆续续还有大约 14000 名原告正在上诉。[12]
之后特拉华州的一名法官批准了超过 7 万起针对 GSK 及其生产的雷尼替丁的诉讼。据估计 GSK 因雷尼替丁诉讼可能面临的总责任超过 300 亿元。
可以看出，即使能赢得诉讼，海量的指控，巨额的费用也让 GSK 身心俱疲，怎么处理这些诉讼也是这家药企一直在思考的问题。
面临数以万计指控的不仅是 GSK 这一家公司。1997 年，雷尼替丁在美国的专利到期，多家药企推出仿制药加入竞争。正因如此，2019 年致癌传闻以来，生产以及销售雷尼替丁的制药商们也背上了海量的赔偿诉讼。[13]
据业内人士周叶斌透露，GSK、赛诺菲、辉瑞、勃林格殷格翰等雷尼替丁生产制造商深受诉讼困扰，多年来已经砸了数笔高昂的裁决、和解及诉讼费用。终于，在今年 4 月，辉瑞同意支付 2～2.5 亿美元，赛诺菲同意支付 1 亿美元以了结数万起与雷尼替丁有关的致癌诉讼。[14]
或许正是看到了其他药企，解决方式，GSK 也决定通过和解来解决这些源源不断的指控。
同时 GSK 也在一份声明中表示：「尽管科学共识仍然没有一致或可靠的证据表明雷尼替丁有增加任何癌症的风险，但 GSK 坚信和解是维护公司长期利益的最佳方式。」
中国销售额持续增加，大三甲医生大多不再使用
自 FDA 宣布在雷尼替丁药物中检测到 NDMA 杂质后，雷尼替丁在全球多个国家掀起召回风波，中国也采取了一些举措。
2019 年 12 月 9 日，中国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加 NDMA 杂质控制。
并于 2020 年发布《化学药品中亚硝胺类杂质研究技术指导原则》，强调制药过程中 NDMA 杂质的控制。
图源：国家药监局
这一系列举措，让中国的雷尼替丁安全性并未受到过多影响。雷尼替丁在中国的销售额还在持续增长。
据统计，在中国公立医疗机构终端，该品种 2019 年的销售额首次突破 1 亿元，随后持续上涨涨，2021 年销售额达 10 亿品种，2023 年持续增长了 45.39%，销售额超过 29 亿元。[15]
不过根据北京医保服务网公开数据，虽然有多家医院采购雷尼替丁制剂，但大部分均为基层社区医院乡镇卫生院。
图源：北京医保服务网
「雷尼替丁在基层医院、药店、西部地区还存在，因为售价便宜，老百姓会买。」全国知名三甲医院消化内科副主任医师表示，「但是，在中国三甲医院里几乎不用了，不过并非因为致癌禁用。目前质子泵抑制剂甚至钾离子竞争性酸阻滞剂已经广泛使用，价格也便宜。」
浙江某三甲医院主任医师同样表示：「已经十年没有过这个药了，目前临床上比较常用的都是质子泵抑制剂。」
「抑酸都是找最强的，目前临床上极少使用雷尼替丁了，雷尼替丁属于第一代抑酸剂。」江苏某三甲医院消化内科主任医师说。
本文特别邀请 药企研发科学家 周叶斌 对这一事件进行解读：
药企研发科学家 周叶斌：
和很多致癌物类似，NDMA 致癌风险主要通过动物实验和具有高剂量暴露风险的人群里的研究推测的。
雷尼替丁特殊性的是被发现存在「不稳定性」，随着时间推移， NDMA 污染会增多，这就和其它药物的微量污染不同。
考虑到作为抑酸，患者可能长期使用，非处方又意味着需要更重视安全性问题，越放越多的 NDMA 就成了压垮雷尼替丁的最后一根稻草。
如果严格要求用科学证据证明雷尼替丁导致癌症，那么相关诉讼会很困难。因为患者使用雷尼替丁摄入的具体 NDMA 量存在不确定性。
对于包括 GSK 在内的药企来说，雷尼替丁过了专利期，仿制药竞争下利润有限，同时也有疗效更好的同类产品。雷尼替丁早就不是当年的销量王牌，早日结束诉讼是最好的选择。
致谢：本文经 药企研发科学家 周叶斌 专业审核
策划：今心 | 监制：z_popeye、carollero
题图来源：WION 网、BMJ
参考资料：
[1]https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%9B%B7%E5%B0%BC%E6%9B%BF%E4%B8%81
[2]Zantac[Title/Abstract] - Search Results - PubMed
[3]https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/zantac-rani
[4]https://zh.wikipedia.org/wiki/N%E4%BA%9A%E7%A1%9D%E5%9F%BA%E4%BA%8C%E7%94%B2%E8%83%BA
[5]《化学药品中亚硝胺类杂志研究技术指导原则》
[5]https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/all-ranitidine-products-zantac-press-release-fda-requests-removal
[6]https://rs.yiigle.com/m/CN112338201605/892933.htm
[7]Zeng T, Mitch WA. Oral intake of ranitidine increases urinary excretion of N-nitrosodimethylamine. Carcinogenesis. 2016;37(6):625-634. Retracted in: Carcinoge
[8]N-Nitrosodimethylamine in Drinking-Water: Background Document for Development of WHO Guidelines for Drinking-Water Quality. World Health Organization. Published 2008. Accessed June 15, 2021.
[9]Gao Z, Karfunkle M, Ye W, et al. In vitro analysis of N-nitrosodimethylamine (NDMA) formation from ranitidine under simulated gastrointestinal
[10]Ranitidine Use and Incident Cancer in a Multinational Cohort - PMC
[11]https://finance.sina.cn/hkstock/gsxw/2024-06-03/detail-inaxncfz4510873.d.html?from=wap
[12]https://geneonline.news/gsk-zantac-ranitidine-ndma-cancer-lawsuit/
[13]http://www.phirda.com/artilce_36672.html?module=trackingCodeGenerator
[14]https://mp.weixin.qq.com/s/-1GOvBoF6D-DZewz5iLMkw
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