来源：生命科学前沿
2024年，西湖大学在结构生物学，材料学等领域取得丰硕成果，各个研究团队在Nature，Cell 及Science 发表28项重要研究成果。以下是部分成果展示。
第一篇
2024年12月13日，西湖大学张兵团队在Cell 在线发表题为“Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration”的研究论文，该研究报道了常用的间歇性禁食方案通过选择性诱导活化的毛囊干细胞（HFSCs）凋亡来抑制毛囊再生。这种效应与热量减少、昼夜节律改变或mTORC1细胞营养感知机制无关。
禁食激活皮肤中肾上腺和真皮脂肪细胞之间的串扰，触发游离脂肪酸快速释放到生态位，进而破坏HFSCs的正常代谢，提高其细胞活性氧水平，导致氧化损伤和细胞凋亡。一项随机临床试验（NCT05800730）表明间歇性禁食抑制人类头发生长。总之，该研究揭示了间歇性禁食对组织再生的抑制作用，并确定了在营养供应不稳定期间消除活化的HFSCs并停止组织再生的器官间通讯。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01311-4
第二篇
2024年12月12日，西湖大学陈子博、美国加州理工学院Michael B. Elowitz共同通讯在Science在线发表题为“A synthetic protein-level neural network in mammalian cells”的研究论文，该研究构建了哺乳动物细胞中合成的蛋白质水平的神经网络。
为了了解类似的原理是否可以在活细胞内进行计算，研究人员将新设计的蛋白质异二聚体和工程病毒蛋白酶结合起来，实现了一个合成蛋白质回路，该回路执行“赢家通吃”的神经网络分类。这种“感知蛋白”回路通过可逆结合相互作用将加权输入求和与不可逆蛋白水解裂解的自激活和相互抑制相结合。这些相互作用共同产生了大量不同的蛋白质物种，这些蛋白质物种从一种到另一种。完整的系统在哺乳动物细胞中实现了决策边界可调的多输出信号分类，可用于有条件地控制细胞死亡。这些结果证明了基于工程蛋白的网络如何在活细胞中实现可编程信号分类。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.add8468
第三篇
2024年12月11日，西湖大学吴建平及闫浈共同通讯在Nature 在线发表题为“Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex”的研究论文，该研究从小鼠骨骼肌中分离了天然DGC，获得了其高分辨率结构。该研究揭示了一个明显不同的DGC组装模型结构。
具体来说，在细胞外，β-、γ-和δ-sarcoglycans共同折叠形成一个特化的细胞外塔状结构，它通过为α-sarcoglycans和dystroglycan提供结合位点，在复杂的组装中起着核心作用。在跨膜区域，sarcoglycans及 sarcospan包围并稳定了单跨膜螺旋的dystroglycan，而不是像之前提出的那样形成亚复合物。在细胞内，sarcoglycans及dystroglycan通过与肌营养不良蛋白的ZZ结构域的广泛相互作用，与dystrophin–dystrobrevin亚复合物进行组装。总的来说，这些发现增强了我们对细胞膜结构联系的理解，并为许多肌营养不良相关突变的分子解释提供了基础。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08310-2
第四篇
2024年12月5日，西湖大学俞晓春团队在Science 在线发表题为”The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome“的研究论文，该研究对小鼠单倍体胚胎干细胞的端粒到端粒基因组进行了测序和组装。
结果揭示了超过7.7%的先前未被揭露的小鼠基因组序列，包括核糖体DNA阵列、周中心粒和亚端粒区域，以及另外140个被预测为蛋白质编码的基因。这项研究有助于解决小鼠基因组的知识空白。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq8191
第五篇
2024年11月25日，西湖大学邹贻龙及王曦共同通讯在Cell在线发表题为“ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization”的研究论文，该研究表明ACSL4和多不饱和脂质支持转移性外渗和定殖。该研究揭示了多种癌症中转移潜能与铁死亡易感性之间的相关性。转移来源的癌细胞比卵巢癌患者的原发肿瘤来源的细胞表现出更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酰基（PUFA）脂质含量。
在通过两轮体内选择建立的卵巢癌远处转移小鼠模型中，以代谢为重点的CRISPR筛选显示，PUFA-脂质生物合成酶酰基辅酶A（CoA）合成酶长链家族成员4（ACSL4）是促血液转移因子。ACSL4通过增强膜流动性和细胞侵袭性促进转移性外渗。在促进转移的同时，高PUFA脂质状态产生了对含脱氢酶结构域6、酰基甘油脂肪酶（ABHD6）、烯酰CoA Δ异构酶1 （ECI1）和烯酰辅酶A水合酶1 （ECH1）等限速酶的依赖，这些酶为β-氧化制备不饱和脂肪酸（UFAs）。ACSL4/ECH1共抑制可有效抑制肿瘤转移。该研究确立了PUFA-脂质在肿瘤进展和转移中的双重功能，这可能是用于治疗肿瘤的重要靶点。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01270-4
第六/七篇
2024年8月27日，西湖大学闫浈团队在Cell 在线发表题为“Structural insights into the chloroplast protein import in land plants”的研究论文，该研究展示了拟南芥Ycf2-FtsHi和TIC配合物的结构，以及Pisum在它们之间形成的超配合物。Ycf2FtsHi结构揭示了具有特征的异六聚AAA+ atp酶马达模块。Ycf2-FtsHi的四种先前未被表征的成分被鉴定出来，它们有助于以相对于膜的倾斜角度组装和锚定马达模块。将TIC复合物和TIC-Ycf2-FtsHi超复合物的结构结合起来考虑，Ycf2-FtsHi的倾斜马达模块使其能够与TIC复合物紧密接触，从而促进高效的前蛋白易位。该研究为陆地植物叶绿体蛋白质输入过程提供了有价值的结构见解。
2024年8月27日，西湖大学闫浈团队在Cell在线发表题为“Conservation and specialization of the Ycf2-FtsHi chloroplast protein import motor in green algae”的研究论文，该研究从Chlamydomonas reinhardtii中分离并确定了天然Ycf2-FtsHi复合物的冷冻电镜(cryo-EM)结构，发现了一个由多达19个亚基组成的复合物，包括多个绿藻特异性成分。异六聚体AAA+ ATP酶马达模块是倾斜的，潜在地促进了内叶绿体膜(TIC)复合体上转运子的前蛋白切换。前蛋白与Ycf2-FtsHi相互作用，增强其ATP酶活性。在叶绿体外膜(TOC)-TIC超复合体结构中整合Ycf2-FtsHi和易位子，揭示了它们在蛋白前体易位过程中的物理和功能相互作用。通过将这些发现与陆地植物的结果进行比较，该研究为了解叶绿体蛋白质输入马达的组装、功能、进化保护和多样性奠定了结构基础。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00894-8
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00893-6
第八篇
2024年7月31日，西湖大学解明岐、浙江实验室王慧、国防科技大学朱凌云、浙江大学邵佳伟共同通讯在Cell在线发表题为“Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics”的研究论文，该研究报道了一种基于工程三态逻辑的多层计算基因网络。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5#%20
第九篇
2024年7月24日，西湖大学王睿及浙江大学薛晶晶共同通讯在Nature线发表题为“peri-Fused polyaromatic molecular contacts for perovskite solar cells”的研究论文，该研究报道了一种没有杂原子取代的多芳核心结构，它比传统的杂原子取代核心结构具有更好的载流子传输和选择性。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07724-2
第十篇
2024年5月15日，西湖大学林效、吴从军及北京理工大学王秩伟共同通讯在Nature 在线发表题为“Superconducting diode effect and interference patterns in kagome CsV3Sb5”的研究论文，该研究报告了在本征CsV3Sb5薄片中具有边界超电流的动态超导畴的指示。
在热历史调制极性的情况下观察到无磁场超导二极管效应，表明在自发时间反转对称破缺背景下存在动态超导有序畴。在外加磁场作用下，临界电流表现出双缝超导干涉模式。图案的特性是通过热循环调制的。这些现象是由周期调制的超电流沿一定的流态量子化约束的域边界流动的结果。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07431-y
第十一篇
2024年4月24日，西湖大学周强及宿强共同通讯在Nature 在线发表题为“Structures of human γδ T cell receptor-CD3 complex”的研究论文，该研究报道了两种典型人类Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3复合物的结构，揭示了依赖于Vγ使用的两种不同的组装机制。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07439-4
第十二篇
2024年3月14日，西湖大学施一公及万蕊雪共同通讯在Science 在线发表题为“Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome”的研究论文，首次报道了完全组装的次要剪接体的高分辨率三维结构，展示了在U12型内含子上组装过程的关键构象——预催化剪接体前体（precursor pre-catalytic spliceosome，定义为“pre-B复合物”），解析并鉴定了56个蛋白和6种RNA（pre-mRNA和5种snRNA），整体分辨率高达3.3埃。
该结构第一次展示了组成次要剪接体的全部5种snRNP（U11、U12、U4atac、U6atac和U5 snRNP），揭示了次要剪接体在组装过程中对U12型内含子上5’剪接位点识别的分子机理，解决了剪接体激活过程中5’剪接位点如何逐步进入活性位点的重要问题；通过与主要剪接体的结构比较分析了U2型和U12型内含子识别的结构基础，首次从分子层面提出了主要、次要剪接体如何区分剪接位点并正确完成组装的模型。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7272
第十三、十四及十五篇
2024年6月12日，西湖大学柴继杰、德国马克斯·普朗克植物育种研究所Paul Schulze-Lefert及湘湖实验室马守偲共同通讯在Nature 在线发表题为“Oligomerization-mediated autoinhibition and cofactor binding of a plant NLR”的研究论文，该研究展示Solanum lycopersicum (番茄)NRC2 (SlNRC2)在高浓度下形成二聚体和四聚体，以及高阶低聚物。Cryo-EM显示了这些低聚物中SlNRC2的非活性构象。二聚化和寡聚化不仅稳定了SlNRC2的非活性状态，而且使SlNRC2从的组装中分离到活性形式。二聚体或二聚体间界面的突变增强了Nicotiana (N.) benthamiana中病原体诱导的细胞死亡和免疫。冷冻电镜结构出乎意料地揭示了肌醇六磷酸酯(IP6)或五磷酸酯(IP5)结合在SlNRC2的C端LRR结构域的内表面，经质谱证实。IP结合位点的突变损害了SlNRC2的肌醇磷酸结合和病原体诱导的SlNRC2介导的N. benthamiana细胞死亡。总之，该研究揭示了NLR激活的一种新的负调控机制，并表明肌醇磷酸是NRCs的辅助因子。
2024年3月13日，中国农业大学，西湖大学，清华大学等多单位合作，柴继杰及Paul Schulze-Lefert共同通讯（宋文及刘莉为共同第一作者）在Nature在线发表题为“Substrate-induced condensation activates plant TIR domain proteins”的研究论文，该研究证明了TIR底物NAD+和ATP的结合诱导了体外TIR结构域蛋白的相分离。在植物中，通过原生启动子表达的TIR结构域蛋白也发生了类似的缩合反应。TIR缩合物的形成是由保守的自缔合界面和预测的TIR的内在无序环区介导的。破坏TIR凝聚体的突变损害了TIR结构域蛋白的细胞死亡活性。该研究揭示了相分离是TIR结构域蛋白激活的一种机制，并为底物诱导的TIR信号自主激活赋予植物免疫提供了见解。
2024年2月15日，清华大学/西湖大学柴继杰及南京农业大学王源超共同通讯在Science 在线发表题为“A plant mechanism of hijacking pathogen virulence factors to trigger innate immunity”的研究论文，本研究表明Phaseolus vulgaris PGIP2 (PvPGIP2)与Fusarium phyllophilum polygalacturonase (FpPG)的相互作用增强了底物结合，从而抑制了FpPG酶的活性。这种相互作用促进了FpPG催化的长链免疫活性低聚半乳糖醛酸酯的产生，同时减少了免疫抑制短链低聚半乳糖醛酸酯。PvPGIP2结合在PvPGIP2-FpPG上产生一个底物结合位点，形成一种新的聚半乳糖醛酸酶，其底物结合活性增强，底物偏好改变。基于结构的工程将最初缺乏FpPG结合活性的推定PGIP转化为有效的FpPG相互作用蛋白。这些发现揭示了植物将病原体毒力活性转化为防御触发器的机制，并为更广泛特异性的PGIPs工程提供了原理证明。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07668-7
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9529
第十六篇
2024年10月23日，西湖大学施一公及宿强共同通讯在Nature在线发表题为“Molecular mechanism of IgE-mediated FcεRI activation”的研究论文，该研究首次揭示了IgE介导的FcεRI激活的分子机制。
该研究表明，在IgE结合之前，FcεRI主要以-二聚体形式存在于人肥大细胞膜上。人类FcεRI的结构证实了二聚体的结构，每个启动子包括一个α亚基、一个β亚基和两个γ亚基。α亚基的跨膜螺旋与γ和β亚基的跨膜螺旋呈层状排列。二聚体界面是由细胞内近膜区α和γ亚基的四螺旋束介导的。嵌入跨膜结构域的胆固醇样分子可以稳定二聚体的组装。在IgE结合后，二聚体FcεRI解离成两个原蛋白，每个原蛋白与一个IgE分子结合。重要的是，这一过程引发了大鼠嗜碱性细胞中Egr1/3和Ccl2的转录激活，这可以通过抑制FcεRI二聚体到单体的转变来减弱。总的来说，该研究揭示了抗原不依赖、IgE介导的FcεRI激活的机制。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8
来源：iNature、深度学术搜索
