来源：深究科学
--本期青科沙龙关键词--
直播介绍
罗晓翠，清华大学助理研究员。主要从事有关免疫记忆分子机制及肠道上皮-神经免疫互作的研究。主持中国博士后科学基金-面上项目；获清华-北大生命中心博士后基金支持，入选清华大学水木学者计划，以第一作者（含共同）在Immunity， Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America等期刊发表论文。
研 究 介 绍
当机体再次遭遇同一病原微生物感染时，免疫系统能够启动比初次应答更为迅速、强烈的免疫反应，从而更有效地控制感染进程并阻止疾病发展。这种关键的免疫记忆特性主要由能够特异性识别该病原体的淋巴细胞所介导。深入解析免疫记忆的形成机制，不仅对疫苗研发具有重要指导价值，也为自身免疫性疾病的治疗提供了新的理论依据。
作为体液免疫记忆的主要载体，记忆B淋巴细胞（Memory B cells, MBCs）的功能成熟依赖于生发中心（Germinal center, GC）这一特殊的微环境。在生发中心反应中，B细胞经历了一系列精细调控的生物学过程：首先，这些细胞会进行快速克隆性增殖；随后，通过体细胞高频突变（somatic hypermutation, SHM）和亲和力成熟（affinity maturation）等机制，产生具有不同抗原亲和力的B细胞克隆；最后，在严格的阳性选择压力下，只有那些表达高亲和力B细胞受体（BCR）的细胞才能最终分化为记忆B细胞或长寿命浆细胞。然而，这一复杂过程中细胞命运决定的分子机制仍有诸多未解之谜。
2025年3月18日，来自清华大学医学院、清华大学基础医学院、清华大学免疫学研究所的祁海教授团队在Immunity上发表了题为“An interleukin-9-ZBTB18 axis promotes germinal center development of memory B cells”的研究论文，首次报道了T细胞分泌的白细胞介素-9（IL-9）通过诱导转录因子ZBTB18表达，促进生发中心（GC）B细胞向记忆B细胞的定向分化与功能成熟。
研究过程
祁海课题组在2017年的开创性研究中首次鉴定出生发中心来源的记忆B细胞前体（GC-MP），并揭示白介素-9（IL-9）是调控生发中心B细胞向记忆B细胞分化的关键外在因子（Nature Immunology, 2017）。这一发现促进了学界对IL-9在体液免疫记忆调控中作用的深入研究。
在本研究中，研究团队通过比较IL-9基因敲除（Il9-/-）与野生型（Il9+/+）小鼠的免疫应答特征，发现虽然两组小鼠初次免疫后的抗体水平相当，但Il9-/-小鼠在二次抗原刺激后表现出明显的抗体应答缺陷。通过过继转移实验证实，IL-9缺陷型记忆B细胞（MBC）产生的浆细胞和生发中心B细胞数量显著少于野生型MBC，提示IL-9对MBC功能具有内在调控作用。
研究团队进一步构建了B细胞特异性IL-9缺陷（mMT:Il9-/-）和T细胞特异性IL-9缺陷（Tcrb−/−Tcrd−/−:Il9-/-）嵌合体模型。实验结果显示，B细胞自身产生的IL-9对MBC功能影响有限，而T细胞来源的IL-9对MBC的功能维持至关重要，这一发现确立了"T细胞教育MBC"的调控模式。
在机制研究方面，研究团队发现转录抑制因子ZBTB18在GC-MP和MBC中特异性高表达，且其表达受IL-9-STAT1信号通路调控。ZBTB18条件性敲除导致GC来源MBC数量显著减少。通过多组学分析，研究团队揭示了ZBTB18通过调控细胞周期进程、凋亡抵抗和细胞迁移等多重机制促进MBC的命运决定。这些发现确立了IL-9-ZBTB18信号轴在MBC发育中的核心地位。
文章研究机制图值得关注的是，祁海课题组在2024年相继发表于Immunity和Nature Immunology的研究工作，与2017年的发现共同构成了对B细胞免疫记忆的系统性解析：从发育起源（2017）、再激活调控（2024）到再分化机制（2024），为疫苗设计和免疫治疗策略的开发提供了重要理论基础。
研究团队的这一发现破解了B细胞免疫记忆形成的关键分子机制，为通过操控免疫记忆而强化疫苗、创新免疫治疗提供了新靶点。值得关注的是，祁海课题组在2024年相继发表于Immunity和Nature Immunology的研究工作，与2017年的发现共同构成了对B细胞免疫记忆的系统性解析：从发育起源（2017）、再激活调控（2024）到再分化机制（2024），为疫苗设计和免疫治疗策略的开发提供了重要理论基础。
