Cell 唯一通讯！刚发完 Nature，施一公学生李晓淳再取突破

来源：生命科学前沿

Hedgehog (HH)信号通路对于动物胚胎发生的发育模式和成年组织的再生至关重要。HH信号的异常激活与多种癌症有关，如基底细胞癌和髓母细胞瘤。因此，对HH信号的研究不仅有助于理解动物发育的分子机制，而且为潜在的癌症治疗方法提供了有价值的见解。

2025年3月25日，美国德克萨斯大学李晓淳、Qi Xiaofeng共同通讯在Cell Discovery（IF=13）在线发表题为“Inhibiting hedgehog signal by a patched-1 antibody”的研究论文。该研究发现patched-1抗体抑制hedgehog信号。

另外，2024年12月31日，美国德克萨斯大学李晓淳、新加坡国立大学Long N. Nguyen共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Molecular basis of Spns1-mediated lysophospholipid transport from the lysosome”的研究论文。该研究展示了溶血磷脂酰胆碱(LPC)结合的面向内腔构象的人类Spns1的冷冻电镜结构。值得注意的是，LPC紧贴地结合在开放腔内，其中分子动力学模拟显示LPC呈现进入跨膜螺旋(TM) 5和8之间的倾向。结构比较和基于细胞的转运分析揭示了TM 5/8处的几个关键残基，这些残基协调转运循环，是Spns1所特有的。此外，确定了一个五残基网络，这是至关重要的质子传感Spns1。将这些网络残基转移到Spns2，一种鞘氨醇-1-磷酸单转运蛋白，导致嵌合Spns2是低pH依赖性的。该研究结果揭示了溶酶体LPC转运和Spns1质子感应机制的分子见解。

2024年8月28日，德州大学李晓淳团队在Cell 在线发表题为“Molecular insights into human phosphatidylserine synthase 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake”的研究论文，该研究报道了野生型人类PSS1 (PSS1WT)、引起LMS的Pro269Ser突变体(PSS1P269S)和PSS1WT与其抑制剂DS55980254复合物的冷冻电镜结构。

2024年5月23日，德克萨斯大学西南医学中心分子李晓淳团队在Nature Communications 在线发表题为“Structure and inhibition of the human lysosomal transporter Sialin”的研究论文，该研究展示了人Sialin的冷冻电镜结构：载脂蛋白细胞质开放，载脂蛋白管腔开放，NAAG结合和抑制剂结合。结构表明，带正电荷的细胞质开放前庭可容纳NAAG或Sialin抑制剂Fmoc-Leu-OH，而其腔体可能结合唾液酸。此外，功能分析和分子动力学模拟鉴定了结合唾液酸和NAAG的关键残基。因此，该研究揭示了NAAG和唾液酸运输的基本构象状态，展示了SLC17转运体的工作模型。

2023年10月17日，德克萨斯大学西南医学中心分子李晓淳及齐晓峰共同通讯在Cell 在线发表题为“Molecular basis of Wnt biogenesis, secretion, and Wnt7-specific signaling”的研究论文，该研究通过对参与中枢神经系统血管生成和血脑屏障维持的Wnt7a的结构和功能分析，阐明了Wnt7a的生物发生原理和Wnt7特异性信号传导。Wnt7a-WLS复合物与钙网蛋白(CALR)结合，揭示了在Wnt生物发生过程中，CALR作为伴侣促进Wnt从PORCN转移到WLS。结构、功能分析和分子动力学模拟表明，Wnt结合WLS的核心磷脂调节Wnt和WLS之间的关联和解离，提示脂质介导的Wnt分泌机制。最后，Wnt7a与细胞表面Wnt7共受体RECK结合的结构揭示了RECKCC4如何参与Wnt7a的N端结构域来激活Wnt7特异性信号传导。

2023年9月28日，德州大学西南医学中心李晓淳及Eric Olson共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology 上发表了题为“Cryo-EM structures of Myomaker reveal a molecular basis for myoblast fusion”的研究论文，该研究报道小鼠Myomaker (mMymk)和Ciona robusta Myomaker (cMymk)的冷冻电镜结构。Myomaker含有7个跨膜螺旋(TMs)，采用G蛋白偶联受体样折叠。TMs 2-4形成二聚体界面，而TMs 3和5-7创建一个脂质结合位点，保持磷脂的极性头部，并允许烷基尾部插入Myomaker。cMymk和mMymk的相似性表明myomaker介导的细胞融合机制在进化上遥远的物种中是保守的。功能分析证明了二聚体界面和脂质结合位点对融合活性的重要性，异源细胞-细胞融合实验显示了Myomaker原蛋白的跨细胞相互作用对成肌细胞融合的重要性。总之，该研究的发现为成肌细胞融合的过程提供了结构和功能上的见解。

2023年5月23日，美国圣裘德儿童研究医院李佳学及德克萨斯大学西南医学研究中心李晓淳共同通讯在Cell 上发表了题为“Structural and Functional insight into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate”的文章，该研究报道了淋巴管/血管内皮细胞中由 Spns2介导的磷酸鞘氨醇的转运机制。

2022年9月15日，斯坦福大学医学院冯亮、加州大学圣克鲁斯分校Glenn Millhauser及德克萨斯西南医学研究中心李晓淳共同通讯在Cell 上发表了题为“ Structure and mechanism of human cystine exporter cystinosin”的文章，该研究报道了溶酶体胱氨酸的转运机制。

2022年7月13日，德克萨斯大学西南医学中心分子李晓淳团队在Nature 在线发表题为“Mechanisms and inhibition of Porcupine-mediated Wnt acylation”的研究论文，该研究报告了人类 PORCN 的四种冷冻电子显微镜结构：与棕榈油酰辅酶 A (palmitoleoyl-CoA) 底物的复合物；与目前处于临床试验中的抗癌药物 PORCN 抑制剂 LGK974 的复合物；具有 LGK974 和 WNT3A 发夹 2 (WNT3Ap) 的复合物；以及与合成的棕榈油酰化 WNT3Ap 类似物的复合物。这些结构表明，在所有 Wnt 配体中都非常保守的 WNT3A 的发夹 2 从管腔侧插入 PORCN，而棕榈油酰辅酶 A 从胞质侧进入酶。催化组氨酸触发不饱和棕榈油酰基转移到 Wnt 发夹 2 上的目标丝氨酸，这得益于两个底物的接近。抑制剂结合结构表明 LGK974 占据了棕榈油酰辅酶 A 结合位点以阻止反应。因此，这项工作为 Wnt 酰化提供了一种机制，并推动了用于癌症治疗的 PORCN 抑制剂的开发。

Patched-1 (PTCH1)是HH信号的负调节因子，包含12个跨膜螺旋(TMs)和两个胞外结构域(ECD)。几项研究表明，PTCH1作为胆固醇转运蛋白发挥作用，维持纤毛中胆固醇的低浓度。以前的研究表明，一种Sonic Hedgehog蛋白(SHH)伴随使用其两种不同的表位，并以不对称的方式结合两种PTCH1受体，这种复合物最终触发PTCH110的内吞作用，从而提高纤毛中的胆固醇浓度。SMO，一种下游的F类GPCR，然后运输到纤毛，并利用其分子内通道结合纤毛膜上的游离胆固醇进行信号激活。

HH、PTCH1和SMO是调节HH信号传导的潜在靶点。一种名为5E1的特异性HH抗体可以通过干扰HH–PTCH1相互作用来阻断HH信号。值得注意的是，与PTCH1的ECD1结合的纳米抗体(Tl23)已经显示出诱导ECD的构象变化并破坏PTCH1的胆固醇转运通道，从而作为HH信号的激动剂。目前尚不清楚一种靶向PTCH1 ECDs以阻止HH结合而不触发其胆固醇转运通道构象变化的试剂是否可以作为HH信号的拮抗剂。这种试剂可以抑制HH信号，有助于抑制过量的HH信号，并可能有助于治疗HH相关的人类疾病。

Fab6H3与人PTCH1结合的冷冻电镜结构及其对HH信号的抑制作用（图源自

Cell Discovery ）

在这里，研究人员开发了一系列构象选择性抗PTCH1能够结合PTCH1并随后抑制细胞和小鼠肾脏中HH信号的试剂。它们可能通过与PTCH1的直接相互作用更特异性地靶向HH信号，从而避免脱靶副作用。总之，该研究发现了一种抑制hedgehog信号的patched-1抗体，这为靶向HH信号通路用于治疗由过度HH途径活性驱动的癌症，特别是通过靶向原发性肿瘤细胞具有重要意义。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00772-6

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2409596121

来源：iNature