北京大学汤富酬合作最新Science_

来源：生命科学前沿

在哺乳动物中，受精卵经过全基因组表观遗传重编程生成生物体。然而，对单细胞水平的植入前发育过程中表观遗传动力学的理解仍不完整。

2025年3月28日，北京大学汤富酬、清华大学纪家葵共同通讯在Science在线发表题为“Chromatin accessibility landscape of mouse early embryos revealed by single-cell NanoATAC-seq2”的研究论文，该研究开发了scNanoATAC-seq2，这是一种针对转座酶可及染色质的单细胞分析方法，使用长阅读测序法对稀缺样本进行分析。

研究人员展示了小鼠植入前发育的染色质可及性的详细情况，揭示了谱系分离过程中外胚层、原始内胚层和滋养外胚层的不同染色质特征。合子和双细胞胚胎之间的差异突出了在母体到合子转变期间染色质可及性的重编程。单细胞长阅读测序能够深入分析非克隆印迹、印迹X染色体失活和低作图性基因组区域(如重复元件和旁系同源物)中的染色质可及性。该研究为哺乳动物着床前发育和谱系分化期间的染色质动力学提供了见解。

受精后，合子基因组保持转录静止，合子依赖母体因素发育。合子基因组激活的两波(ZGA)确保了从母体到合子的成功转变(MZT)，这伴随着合子染色质的广泛表观遗传重编程。次要ZGA始于一细胞中期，转录活性相对较低，而主要ZGA发生在二细胞中期至晚期，此时胚胎逐渐激活数千个基因和一组转座因子，以控制后续发育。参与ZGA起始的关键因子包括Obox家族、Zscan4基因簇和转座因子，如长散在核元件-1(line 1)和鼠内源性逆转录病毒-1(MERVL)。使用低投入起始材料的组学研究揭示了小鼠受精卵和双细胞胚胎之间以及早期和晚期双细胞胚胎之间染色质可及性的变化。

随着第一次细胞谱系分离的出现，全能细胞分化为多能内细胞团(ICM)和外滋养外胚层(TE)细胞，这些细胞稍后将产生胎盘。第二次细胞谱系分离随后发生在ICM内，形成多能外胚叶(EPI ),这将产生整个胚胎本身，以及原始内胚层(PE),这将发育成卵黄囊。染色质状态在整个胚胎发生过程中经历动态变化，这已经在整体水平上进行了分析。然而，由于早期胚胎的高度异质性和有限的细胞数量，在单细胞分辨率下研究染色质的可及性存在明显的挑战。在谱系分离过程中，候选顺式调控元件(cCREs)被动态激活或沉默的时机和机制仍有待阐明。仍然缺乏从转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)技术的分析中获得的单细胞分辨率染色质可及性图，该技术具有相对高的信噪比并且有利于大规模单细胞研究。

机理模式图（图源自Science）

该研究利用单细胞起始的scNanoATAC-seq2技术，构建了涵盖小鼠着床前发育全过程的高精度单细胞染色质可及性图谱，系统鉴定了不同发育阶段、不同谱系细胞的关键转录因子，揭示了调控合子基因组激活和谱系分化（上胚层、原始内胚层和滋养外胚层）的顺式调控网络。此外，还解析了雌性胚胎中父本X染色体的印记失活与重新激活，以及非经典印记基因的表观调控基础。这些发现为理解包括人类在内的哺乳动物早期胚胎发育的分子机制提供了新的线索。

参考信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4319