南京大学胡勇教授团队《Biomaterials》：如何让纳米药物送货上门？

来源：生命科学前沿

在肿瘤治疗中，绝大多数纳米药物（Nanomedicine）都要与具体的细胞或者细胞器接触才能发挥作用，因此“肿瘤部位”并非药物递送的终点。因此，增强纳米药物在肿瘤内的穿透能力，让纳米药物“送货上门”，将纳米药物递送到尽量多的肿瘤细胞内，能够更大限度的发挥纳米药物的治疗效果，尽可能地使所有肿瘤细胞得到治疗药物的作用。

南京大学胡勇教授、淮阴工学院叶玮教授等人从纳米药物构建角度，详细讨论了科研人员如何通过对纳米药物结构与功能的智能构建，促进纳米药物在实体瘤内的穿透。文章不仅介绍了比较常见的缓解阻力、尺寸调控的纳米策略，还概括了一些新兴的纳米策略，例如细胞转运、纳米马达等。另外，文章也探讨了纳米仿生用于肿瘤穿透的可能。相关内容以“Strategies to enhance the penetration of nanomedicine in solid tumors”为题发表在《Biomaterials》上。

【主要内容】 

1、缓解肿瘤内阻力促进纳米药物穿透

降低组织液压力(IFP)：高IFP是肿瘤的重要特点，不仅会限制纳米药物在肿瘤内的积累，还会限制纳米颗粒在实体瘤内的传输。通过纳米材料催化肿瘤内的水分解、共负载胶原酶等可以降低IFP，促进纳米药物子在肿瘤内的穿透。

松弛肿瘤细胞密堆积：携带能够分解细胞外基质（ECM）功能药物，例如ONOO−生成器、肼苯哒嗪等，可以使肿瘤细胞堆积松弛，减轻肿瘤内的固体屏障，提高纳米药物的肿瘤穿透能力。

平衡穿透与进细胞：纳米药物的能够进入肿瘤细胞是其发挥作用的重要历程。但是在血管附近进入肿瘤细胞的能力太强，就意味着更少的纳米药物会穿透到离血管更远处的肿瘤细胞内。通过响应官能团在靶向性配体外侧连接聚乙二醇（PEG）可以降低纳米药物进入细胞的能力，例如光响应的邻硝基苄醇、乏氧响应的偶氮苯等。团队在近期的一项工作中，利用乏氧响应的偶氮苯屏蔽纳米药物表面的叶酸，利用肿瘤内的乏氧分布特点，实现了促使纳米药物在瘤内均一分布的目的。

2、尺寸调控-使纳米药物在递送历程中保持优势尺寸

由于EPR效应（enhanced permeability and retention effect）及肾代谢、网状内皮系统（Reticuloendothelial system）等的影响，粒径约100 nm的纳米药物具有最佳的肿瘤富集效果。然后，由于瘤内阻力的存在，尺寸越小的纳米药物在肿瘤内穿透效果越好。因此，尺寸调控策略就是使纳米药物在注射进入血液后可以维持有利的长循环尺寸，到达肿瘤后，通过响应刺激（Stimuli-responsive）条件变为更小的尺寸。

尺寸收缩型（size-shrink）：该策略主要是通过电荷反转来实现的。不带电荷、带单一电荷或者带较弱电荷的纳米药物，到达肿瘤后通过在刺激响应性条件转变成同时带较强正、负两种电荷的纳米药物。通过电荷相互吸引的静电作用力使纳米药物收缩而尺寸减小。

外壳脱落型（Shell shedding）：该主要有两类：一类是一种核壳结构的纳米药物，外层有一种可以响应性脱离的有机聚合物层，在肿瘤内脱离外层后，纳米药物的尺寸可以显著减小；另一类是可降解型的纳米药物，以树枝状聚合物为主，纳米药物在逐渐降解中实现尺寸逐渐减小。

聚集解体型（Aggregation disintegration）：首先要制备稳定的小尺寸纳米药物，然后通过疏水作用力或刺激响应型化学键交联，聚集性大尺寸纳米药物。在肿瘤部位，大尺寸纳米药物在内源或外界刺激下解体，成为有利于穿透的小尺寸纳米药物。当前用于该策略的小尺寸纳米药物可以分为人血清白蛋白（HSA）、有机纳米材料和无机纳米材料三类。

负载释放型（Encapsulation-releasing）：负载释放型是当前使用较为广泛的尺寸调控纳米策略，主要可以归纳为表面粘连和内部包覆两类。表面粘连法是通过链有小尺寸的化合物链段嵌入到大尺寸纳米药物，或者是通过化学/物理作用，将小尺寸纳米药物固着在大尺寸纳米药物表面。内部包覆法策略是将小尺寸纳米药物视为一种药物，使用脂质体、纳米颗粒、介孔二氧化硅等将其负载，构建成新的大尺寸纳米药物。

形变型（Shape changeability）：纳米药物的形态会对纳米药物瘤内穿透有一定影响，将纳米药物做成具有高纵横比的虫型、或具有形变能力的脂质体，可以增强纳米药物在肿瘤内的穿透。

3、细胞转运-利用肿瘤细胞搬运纳米药物

在很多研究中，抑制肿瘤细胞的多药耐药性、抑制药物外排是一种提升药物利用效率、增强化疗治疗效果的手段。然而，如果纳米药物在结构未被完全破坏的情况下外排，即可以视为它发生了细胞转运，可能会增强其在实体瘤内的穿透。在细胞内药物浓度和穿透间找到一个平衡，来提升纳米药物利用效率。

穿透肽介导的细胞穿透：细胞穿透肽（CPP）是一种含有5~30个氨基酸残基的小肽段，它能够将不同的分子和颗粒输送到细胞中，包括siRNA核苷酸，小分子，蛋白质和其他多肽。CPP目前已被广泛应用于与脂质体、胶束、纳米凝胶、树状大分子、蛋白质纳米颗粒、量子点、氧化铁纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、硫化铋纳米颗粒等纳米粒子的结合，促进它们在实体瘤内的穿透。

吸附介导的转胞吞作用：纳米药物表面的正电荷可以与带负电的细胞膜之间的静电相互作用, 在触发胞吞的同时也会导致细胞内的纳米药物的胞吐，从而使纳米药物向肿瘤更深处进行渗透。然而带正电荷纳米药物会在血液循环过程中被清除。可以通过肿瘤微环境中的谷氨酰转肽酶、酸、乏氧等触发，使纳米药物在肿瘤内由电中性转变为电正性。

受体介导的转胞吞作用：受体介导的胞吞作用是纳米药物进入肿瘤细胞的主要形式。这些受体在介导纳米药物胞吞后，纳米药物也有可能会被细胞重新胞吐到细胞外，胞吞与胞吐是没有方向性的，这就有概率实现对纳米药物的转胞吞运送到细胞的另一侧。由转铁蛋白（Tf）以及一些触发小窝蛋白介导胞吞的配体（如叶酸、白蛋白等）可以出发转胞吞作用。

4、纳米马达-为纳米药物提供动力

纳米马达可以克服纳米药物在实体瘤内由于以布朗运动为主的运动方式而致使的运动动力不足的问题，赋予纳米药物克服实体瘤的内阻力运动到血管远端的动力，可以促进纳米药物在实体瘤内的主动穿透。在肿瘤中应用的纳米马达，主要工作机理是通过与肿瘤微环境中的成分结合，通过内、外源因素激发产生动力。

5、纳米仿生-模拟能在肿瘤内运动的细胞

在生物体中存在一些游离的细胞，例如血细胞、免疫细胞等。当生物体处于某些特殊需要或出现疾病时，特定的部位会特异性地募集某些特定的细胞。利用这一现象，使用特定种类的天然或人工细胞膜，可以实现纳米药物在病灶部位的募集；同时也可以通过白细胞、巨噬细胞膜包覆的纳米药物在穿越血脑屏障治疗脑部肿瘤表现出优异的特性。在肿瘤微环境中，存在一些游离的、具有迁移能力的细胞，例如免疫细胞、细菌等。因此，我们可以推测将纳米药物伪装成这些细胞，纳米药物有机会像这些细胞一样在肿瘤组织内表现出更通畅的迁移特性，从而有望具有良好的肿瘤穿透效果。

南京大学胡勇教授和淮阴工学院叶玮教授为该综述的共同通讯作者，淮阴工学院柳森副教授是本综述的第一作者。该工作受到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961225002340

来源：BioMed科技