来源：学术经纬
紫杉醇（Taxol）是使用广泛的抗癌药物，被用于治疗卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤，它能通过稳定微管结构、阻止癌细胞分裂而发挥抗癌作用。上世纪60年代，科学家发现紫杉树皮提取物具有显著的抗癌活性，并最终在1971年分离出活性成分紫杉醇。不过，这种来源于紫杉树皮的分子天然含量极低，仅占树皮干重的0.001%~0.05%。
早期研究提供了一些从零开始合成紫杉醇的方法，但由于完全合成的方法需要数十个化学步骤，因此合成成本非常高。目前，紫杉醇的生产仍然依赖于从紫杉树中提取中间体巴卡亭III（baccatin III），再进行半合成。
近年来，科学界正试图鉴定紫杉醇生物合成通路缺失的关键酶，从而实现紫杉醇在异源体系中的从头合成。在2024年的一篇《科学》论文中，中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌团队就与北京大学雷晓光团队合作，鉴定出紫杉醇生物途径的关键缺失酶——负责合成紫杉醇氧杂环丁烷的TOT和负责紫杉烷C9位氧化的T9αH，并且与其他7个已知合成基因共表达，通过9个酶在烟草中实现了紫杉醇前体巴卡亭III的生物合成，提出了紫杉醇异源生物合成的最短路线。
而在本周发表的一篇《自然》论文中，斯坦福大学的研究团队发现了一个在初次氧化过程中，对于促进所需产物形成至关重要的酶——FoTO1。结合此次新研究鉴定出的基因，以及过往研究发现的TOT、T9αH等关键基因，研究团队在转基因烟草植株中实现了17个基因的巴卡亭III从头生物合成，可能为紫杉醇前体的生产提供一种全新替代方法。
过往研究认为，紫杉醇的生物合成途径涉及到19步化学反应。自20世纪90年代末以来，科学家们已经鉴定出了参与反应的12种酶，但剩余的一些关键酶仍难以确定。为了解开其中的谜团，研究者对数千个来自紫衫针叶的单个细胞进行了mRNA分析。实验中，他们还对一些细胞施加了不同的条件，例如添加盐或细菌化合物，用来确定提升巴卡亭III产量的机制和受影响的基因。
新研究共鉴定出8个参与紫杉醇生物合成的全新基因。其中，FoTO1基因编码的蛋白可以提升一种必需中间化合物的产量，减少副产物形成。另外，还有一些基因可以帮助完成巴卡亭III结构的最后修饰，或者负责紫杉醇侧链的活化。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）综合过往研究发现的关键基因，以及新研究找到的8个基因，研究者将巴卡亭III合成所需的17个基因转到烟草中。分析显示，这些烟草的叶片中同样能产生巴卡亭III，并且产量水平与紫衫树相当。通过加入侧链合成相关的3个额外基因，还可以进一步生成紫杉醇的直接前体。研究结果表明，新发现的整套合成系统无需优化即可达到实用水平的产量，蕴藏着应用潜力。
▲巴卡亭III的生物合成路线（图片来源：参考资料[1]）目前，研究团队正在尝试在酵母中实现巴卡亭III的合成。如果能利用微生物实现这一关键步骤，将有望大幅提升紫杉醇的产量，更高效地生产这种拯救癌症患者的关键药物。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] McClune, C.J., Liu, J.CT., Wick, C. et al. Discovery of FoTO1 and Taxol genes enables biosynthesis of baccatin III. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09090-z
[2] Jiang, B. et al. Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III. Science 383, 622–629 (2024).
