来源：生命科学前沿
CD8⁺T细胞在肿瘤微环境中受到持续的肿瘤抗原刺激会促进耗竭性CD8⁺T细胞（exhausted CD8⁺T cells, Tex）的产生，这揭示了T细胞受体（TCR）信号在调控T细胞分化中的关键作用。一直以来，耗竭性分化被认为是导致免疫监视失效和肿瘤持续生长的重要因素。但近些年也有研究表明，Tex仍然具有一定的抗肿瘤能力，但其功能的发挥受到肿瘤低抗原性和多重免疫抑制性受体的制约。尽管免疫检查点阻断疗法旨在通过逆转T细胞的耗竭状态来增强抗肿瘤反应，但其临床获益仍然有限。因此，深入探究Tex分化的分子通路，对于开发更有效的肿瘤免疫治疗策略具有重大意义，也是当前探索激活肿瘤免疫应答新方法的核心方向。
2025年6月18日，中国科学院上海营养与健康研究所吕伟研究组联合国内外合作者在Nature Immunology期刊在线发表题为“CARD11 signaling regulates CD8+ T cell tumoricidal function”的研究论文。该研究利用病人来源的T细胞受体（T cell receptor）信号通路下游关键蛋白CARD11突变体，通过构建Card11基因突变型小鼠，在小鼠肿瘤模型中揭示了TCR信号通路强度与肿瘤中T细胞耗竭性分化的关系。发现通过调节CARD11介导的不同TCR信号强度能够增加肿瘤微环境中TCR克隆的多样性，提升T细胞的抗肿瘤免疫应答，为改进癌症免疫疗法提供了一种新策略。
通过在CARD11点突变（E134G或K215M）小鼠中建立皮下黑色素瘤模型，研究人员观察到：与对照组相比，E134G突变小鼠的肿瘤生长显著加快，而K215M突变小鼠的肿瘤生长则受到明显抑制。为了探究其机制，研究人员对分选出肿瘤浸润的CD8⁺T细胞进行了流式分析，单细胞转录组测序（scRNA-seq），及表观遗传学验证。结果显示：E134G突变导致CD8⁺T细胞的TCR信号强度显著增强，进而阻滞了其在肿瘤微环境（TME）中向耗竭状态（Tex）的分化。相反，K215M突变导致CD8⁺T细胞的TCR信号强度相对温和，反而促进了Tex在TME中的积累。
为了验证Tex是否具有直接的抗肿瘤功能，研究团队进一步分选肿瘤浸润的CD8⁺T细胞进行体外杀伤实验。结果证实，Tex确实拥有较强的肿瘤细胞杀伤能力。那么，既然Tex具有杀伤力，为何在体内无法彻底清除肿瘤？为了解答这一关键问题，研究人员还对Tex进行了单细胞TCR测序（scTCR-seq）。结果表明，Tex群体呈现出高度寡克隆化特征，其TCR免疫组库（TCR repertoire）多样性显著受限。这意味着Tex仅能识别非常有限的肿瘤抗原。加之肿瘤的持续突变和进化导致抗原逃逸，最终使得Tex无法有效清除肿瘤。最后该研究还阐明了CARD11这一骨架蛋白通过感受TCR信号强度调控TCR复合体运输，进而决定了CD8 T细胞的分化命运。揭示了TCR信号强度与Tex分化呈负相关，颠覆了传统认知——Tex是功能紊乱的细胞，证明了多样性受限是Tex无法清除肿瘤的关键原因。
中国科学院上海营养与健康研究所吕伟，美国国立卫生研究院Michael J Lenardo，上海交通大学医学院张燕，北京儿科研究所张鹏，瑞金医院Hecheng Li为文章的共同通讯作者。中国科学院上海营养与健康研究所毕业博士研究生胡榆，赵其凡，中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生覃应全，上海上海交通大学医学院博士后梅颂的为论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02192-w
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