来源：生命科学前沿
芳香环（即芳烃）上相邻的不同取代基广泛存在于各类小分子药物中。然而，如何快速、灵活地在常见前体分子上高效引入相邻的不同取代基，仍然是一项具有挑战性的工作。目前已有的相邻双功能化芳烃的合成方法，普遍存在模块化差、区域选择性不高或适用范围有限等问题（图1）。
在此，美国芝加哥大学的董广彬教授团队联合匹兹堡大学刘鹏教授和默克公司Yue Fu共同开发了一种镍催化的相邻双硼化反应方法，能够在温和、简单的条件下，直接将两种不同类型的硼基团以良好的区域选择性和位点选择性引入到常见的芳基三氟甲磺酸酯或氯代芳烃中。该方法不仅适用于多种底物，耐受多种官能团，且易于放大合成。由于每个硼基团都可以独立转化为不同的功能基团，这一策略为合成结构多样、功能丰富的相邻双取代芳烃提供了简便、灵活的新路径，尤其适用于构建生物活性分子衍生物库。通过实验与理论计算相结合，作者揭示了该反应涉及一种罕见的去芳构化二硼中间体和1,2-硼迁移的独特反应机制，反应的区域选择性和位点选择性主要受控于硼基团与镍催化剂之间的空间相互作用。这些机制理解为今后开发其他基于硼的功能化反应提供了重要参考。相关成果以“Modular arene functionalization by differential 1,2-diborylation”为题发表在《Nature》上，第一作者为Jingfeng Huo。
值得一提的是，这是董广彬教授团队2025年6月12日《Science》之后的又一大作。
图1
：构造笼式扩散化领域
反应发现和优化
本研究最初设计是利用Pd/NBE协同催化，结合Bpin-Bdan试剂，实现芳烃的邻位和对位双硼化（图2a）。理论上，由于Bpin更具亲电性，预期可以将Bpin引入邻位，Bdan引入对位。然而，实验中Pd催化未能得到目标产物，反而在使用Ni催化剂和芳基三氟甲磺酸酯底物时，意外成功实现了差异双硼化，且结构经X射线单晶分析确认，Bpin位于对位，Bdan位于邻位，这表明反应机制与传统Catellani反应完全不同。通过条件优化，使用Ni(cod)₂/PPhCy₂催化剂、DABCO碱和环己烷溶剂，产物收率高达97%（图2b）。对照实验发现，Ni催化剂、膦配体和碱缺一不可，其中DABCO尤为关键，其他碱效果不佳，具体原因尚不明确。此外，单齿膦配体如PPh₃、PCy₃表现优于双齿膦或NHC配体，PPhCy₂效果最佳。即便将Ni催化剂用量降至5 mol%，反应仍保持高选择性和高产率。进一步尝试表明，单独使用芳基卤代物难以实现双硼化，但加入含有三氟甲磺酸根（如Zn(OTf)₂或更易溶的TIPS-OTf）的添加剂后，芳基氯代物和溴代物也能顺利反应，说明三氟甲磺酸根对该Ni催化反应至关重要（图2c）。
图2
：反应发现和条件优化
范围调查
在优化的反应条件下，作者系统考察了多种芳基三氟甲磺酸酯底物的1,2-差异双硼化反应范围（图3）。结果显示，无论是邻位、间位、对位还是多取代的芳基三氟甲磺酸酯都表现出良好的反应性，简单的苯基三氟甲磺酸酯以及para或meta取代底物也能顺利反应。通过稍微优化条件可有效去除微量水，抑制副反应，提高产率。不同取代基对区域选择性有影响，例如meta-甲基底物表现出优异的C6选择性，meta-吸电子取代基则倾向于C2选择性。该方法具有良好的官能团耐受性，包括氟、三氟甲基、硅基、醚、酯、酮、含氮杂环等，甚至对复杂结构如甾体、药物分子也适用，显示出良好的后期修饰潜力。同时，作者也拓展了芳基氯代物的应用范围（图4），发现多种芳基氯代物、杂芳基氯代物（如噻吩、苯并噻唑）均能高选择性地进行双硼化反应，甚至对反应性活泼的底物如游离醇、苄醇、脲、酰胺、羧酸也有良好耐受性。值得一提的是，二氯底物可高效引入四个硼基团，复杂药物衍生物也能顺利反应，进一步证明了该镍催化双硼化方法的广泛适用性和实用价值。
图3
：芳基三氟甲磺酸酯邻位二硼化反应的底物范围
图4
： 芳基氯化物的邻位二硼化反应的底物范围
合成效用探索
为了提高该方法的实用性，作者将空气敏感的Ni(cod)₂催化剂替换为Engle团队开发的空气稳定型Ni(cod)DQ催化剂（图5a），实现了无需手套箱操作。同时，该方法已成功应用于克级反应，证明具备放大合成能力。作者进一步展示了双硼基团（Bpin和Bdan）在反应后可以独立、多样化转化（图5b）。例如，两个硼基团可分别氧化为氯或羟基，快速获得1,2-二氯或儿茶酚结构。由于Bdan反应活性较低，可以实现“分步功能化”，即优先选择性地将Bpin转化为各种官能团（如炔基、芳基、烷基、吡啶基、烯丙基、羟基或氢），再对保留的Bdan基团进一步改性。这一策略可从统一的双硼中间体灵活构建多种相邻双功能化产物，这些结构通过传统的苯炔或Pd/NBE反应难以获取。此外，改变反应顺序还能得到官能团“对调”的异构体，或者通过氢化实现官能团位置迁移。作者还将该方法应用于重要生物活性分子2-芳基丙酸类衍生物的快速合成（图5c）。相比传统5~7步路线，该方法仅用一步从商业芳基氯代物制备差异双硼中间体，再通过多样后修饰，灵活合成6种2-芳基丙酸类似物，极大提高了合成效率和结构多样性。
图5 应用
机理研究
作者通过实验和理论计算揭示了镍催化芳基双硼化反应的详细机制。研究发现，反应不涉及自由基路径，关键中间体是芳基-Ni(II)络合物。DFT计算表明，反应首先通过SNAr型氧化加成，随后发生σ键重整和去芳构化插入，最终经Bdan基团的1,2迁移和脱质子复芳构化生成双硼产物。空间效应决定了区域选择性，较大的Bdan基团倾向于远离镍中心，避免排斥。竞争路径Bpin迁移由于空间阻碍难以发生，解释了实验中观察到的高度区域选择性。不同底物的选择性也通过理论计算得到验证，整体机制清晰合理，揭示了该反应独特的去芳构化-迁移路径。
小结
本研究开发了一种镍催化的差异双硼化方法，适用于常见的芳基三氟甲磺酸酯和氯代物。该反应可在温和条件下高效、区域选择性地在相邻位置引入两种不同的硼基团，且具有良好的化学选择性。两个硼基团还能独立转化为多种官能团，便于模块化合成，特别适合用于复杂活性分子的后期修饰。此外，作者发现了该反应中少见的活化方式和独特的去芳构化-迁移机制，拓展了人们对金属硼化学反应性的理解。
来源：高分子科学前沿
