Cell：王俊团队等开发新型LAG-3/TCR双抗，治疗T细胞驱动的自身免疫病__财经头条_

来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

自身免疫疾病是由过度活跃的免疫反应导致组织损伤而引发的。目前已有许多疗法通过靶向细胞因子或 B 细胞来治疗自身免疫疾病（例如，利用 CAR-T 细胞靶向耗竭 B 细胞来治疗系统性红斑狼疮等自身免疫疾病），然而，T 细胞在诸如 1 型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎等许多疾病中也发挥着核心作用。

T 细胞通过细胞毒性、细胞因子释放以及通过辅助性 T 细胞引导其他免疫细胞等方式参与疾病的发生发展。然而，广泛的 T 细胞抑制可能会导致免疫缺陷、癌症以及机会性感染等风险。

因此，我们需要开发一种新疗法——能够选择性靶向自身反应性或致病性 T 细胞，同时保留有益的 T 细胞功能。

2025 年 6 月 30 日，纽约大学格罗斯曼医学院王俊教授团队联合中国科学院生物物理研究所娄继忠研究员团队、浙江大学医学院陈伟教授团队（Jasper Du、陈辉、由佳为共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Cell发表了题为：Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity 的研究论文。

该研究首次系统性揭示了 LAG-3抑制受体由其经典配体 MHC-II 调控的条件性激活机制：LAG-3 并非简单依赖配体结合本身，而是依赖 MHC-II 介导的 TCR 空间邻近效应，使 LAG-3 与 TCR 复合物形成顺式共定位，从而实现对 CD4+ T 细胞的有效抑制。

这一发现颠覆了人们对免疫检查点（特别是LAG-3）激活机制的传统认知。LAG-3 对激活条件的高度依赖性，意味着其在体内难以被有效触发；但这也为精准干预自身免疫性 T 细胞提供了独特机会。基于这一机制，王俊团队创新性地开发了靶向 LAG-3 与 TCR 的双特异 T 细胞抑制抗体（Bispecific T cell silencer，BiTS），可特异性调控 LAG-3 阳性的致病性 T 细胞，并在多种自身免疫疾病动物模型中展现出显著的治疗效果。

在自身免疫疾病中，靶向致病性 T 细胞进行治疗一直颇具挑战性。尽管 LAG-3 是一种仅在活化的 T 细胞上表达的抑制性免疫检查点受体，且已知其能与主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC II）结合，但该研究证明，仅 MHC II 类分子的相互作用不足以实现 LAG-3 的最佳功能。事实上，通过同源肽-MHC II 类分子复合物的协同作用，LAG-3 与 T 细胞受体（TCR）形成空间邻近（而非 CD4 共受体）的特性，才是实现对 CD4+ T 细胞抑制功能的核心分子机制。

从机制上来说，LAG-3 通过其胞内 FSAL 基序与 TCR 信号组分 CD3ε 形成凝聚体，从而破坏 CD3ε/淋巴细胞特异性蛋白激酶（Lck）的结合。

为了利用 LAG-3 与 TCR 的邻近性并最大限度地发挥 LAG-3 依赖性 T 细胞抑制作用，研究团队开发了一种 Fc 减弱型 LAG-3/TCR 双特异 T 细胞抑制抗体（Bispecific T cell silencer，BiTS），以绕过同源肽-MHC II 类分子的需求。该双抗能够有效抑制 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，并在小鼠模型中显著缓解了自身免疫疾病症状。