来源：生命科学前沿
早在几十年前，科学家们就注意到一件颇为“反常”的现象：在一些登革热流行严重的拉美国家中，拥有非洲血统的人群似乎更不容易发展为重症。比如在1981年古巴的一次大流行中，重症患儿中欧洲祖源个体与非洲祖源个体的比例高达14:1。
这一现象背后究竟是社会经济条件的差异，还是身体本身对病毒的天然抵抗力？科学界一直没有明确答案。而不同种族来源的人群之间皮肤免疫反应的差异，是否会成为病毒感染结局的“分水岭”？
2025年6月30日，美国匹兹堡大学的研究人员在PNAS在线发表了一篇题为“Genetic ancestry shapes dengue virus infection in human skin explants”的研究性论文，该研究利用来自基因型已明确供体的皮肤外植体，发现相比于非洲祖源皮肤，欧洲祖源皮肤对DENV有更强的炎症反应，表现为朗格汉斯细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润、感染和迁移显著增加。与非洲祖源皮肤相比，感染后欧洲祖源皮肤中与炎症、干扰素（IFN）-α和炎症性细胞因子信号相关的遗传通路更为活跃。
祖源如何影响皮肤中的登革病毒感染？
研究人员基于先前建立的人皮肤外植体模型，对比了非洲祖源（AA）与欧洲祖源（EA）供体皮肤在登革病毒感染下的表现。研究共收集了59位健康供体的腹部全层皮肤样本，并通过基因组SNP分析确认其遗传祖源成分。
在实验中，研究团队将DENV-2病毒注入皮肤组织，24小时后使用共聚焦显微镜检测病毒NS3蛋白，评估病毒复制和感染细胞类型。他们发现：
感染细胞数量与欧洲祖源比例正相关，即祖源中欧洲成分越高，感染细胞越多；
在表皮中，EA皮肤中被感染的角质形成细胞数量是AA皮肤的两倍；
朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞在EA皮肤中浸润、感染及向真皮迁移更明显，AA皮肤反应弱；
巨噬细胞在两组中均有增加，但EA皮肤中感染数量更高，感染/对照组比值接近8:1；
从EA皮肤中迁出的免疫细胞数量明显高于AA，提示其更易引发系统性病毒扩散。
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1. 确定DENV感染的遗传血统和细胞反应
进一步实验显示，DENV的所有血清型及寨卡病毒在EA皮肤中的复制均更活跃，其中DENV-2最为显著。即便在模拟“二次感染”情境下（使用含异源抗体血清进行ADE实验），EA皮肤也显示出更强的病毒复制增强效应，这可能与其真皮免疫细胞上更高的Fcγ受体CD32表达有关，而该受体在AA皮肤中的表达水平低10–50倍。
综上，研究证明了欧洲祖源皮肤对登革病毒的易感性更强，主要表现为局部炎症反应更剧烈、病毒复制更高、易导致细胞迁移与病毒扩散。这为理解登革热重症风险差异提供了细胞与分子层面的依据。
先天免疫差异揭示登革病毒感染机制
为探究欧洲与非洲祖源皮肤在登革病毒感染中表现出差异的分子机制，研究团队对感染24小时后的皮肤活检样本进行了整体转录组测序。分析显示，有4840个基因表达显著受遗传祖源影响，其中约一半基因在欧洲祖源皮肤中表达上调，另一半则下调。
基因功能富集分析表明，随着欧洲祖源比例增加，上调的基因主要与炎症反应密切相关，尤其是促进免疫细胞趋化和迁移的信号通路，这与之前观察到的皮肤髓系细胞大量浸润相呼应。相反，随着非洲祖源比例增加，下调基因多数与免疫功能无关。
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2. 转录组学和炎症反应的谱系相关差异
此外，与抗病毒相关的I型干扰素（IFN-α）信号通路也在欧洲祖源感染皮肤中增强，尽管病毒复制更活跃，这显示出一种复杂的免疫调控状态。针对促炎细胞因子IL-1β的免疫荧光染色揭示，感染后AA皮肤中IL-1β表达显著低于EA皮肤。通过微针阵列将IL-1β及阻断IFN-α的抗体联合递送至皮肤外植体，发现AA皮肤在两者共同作用下，真皮巨噬细胞的数量和感染水平提升至与EA皮肤相当。
相反，阻断EA皮肤中的IL-1β则显著抑制巨噬细胞浸润和感染，表明IL-1β在EA皮肤感染中的核心驱动作用，而IFN-α的抗病毒效果相对有限。
综上，研究明确指出，欧洲祖源皮肤中炎症相关基因的强烈激活是导致病毒复制及扩散增加的关键因素，而非洲祖源皮肤较弱的炎症反应则有助于限制病毒传播。
遗传多态性如何影响祖源相关的登革病毒感染差异？
研究团队分析了59位供体中29个免疫相关基因的60个单核苷酸多态性（SNP）位点，发现其中5个基因的6个等位基因频率随祖源显著不同，且与皮肤中DENV-2的感染水平紧密相关。
其中，RXRA基因的两个多态位点（rs4262378和rs4424343）已被证明与非洲祖源个体对重症登革热的保护相关，这些等位基因在非洲祖源人群中频率高达60–80%，而在欧洲祖源人群中低于25%。这提示这些基因变异可能直接赋予病毒复制的抑制能力，与祖源本身无关。
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3. DENV感染的遗传多态性和祖先相关差异
此外，之前未明确关联祖源与登革热的基因如OAS1、OAS2、OAS3（关键的干扰素诱导抗病毒基因）和TGFB1也显示了显著差异。值得注意的是，可能导致TGF-β1过度表达的TGFB1 rs1982037 CC基因型在所有非洲祖源供体中均出现，但对应的TGF-β信号通路活性却在欧洲祖源皮肤中更为显著。
功能实验中，研究者将表皮细胞悬液暴露于DENV-2，发现欧洲祖源细胞感染率和病毒复制水平均高于非洲祖源，且OAS3基因在欧洲祖源细胞中显著诱导，而非洲祖源细胞则几乎无表达。对I型干扰素刺激反应的检测显示，所有OAS基因在两组均被激活，但欧洲祖源皮肤的诱导效应更强，尤其是OAS3。
整体来看，遗传多态性不仅直接影响病毒感染，还通过调控关键免疫基因的表达，间接导致了祖源间皮肤对登革病毒感染的不同易感性。尤其是OAS基因虽然是抗病毒重要因子，但其表达差异可能无法充分控制病毒复制，提示病毒在不同祖源宿主中的免疫逃逸机制复杂。
简而言之，祖源不仅影响我们长相、疾病易感性，也在登革热这类病毒性感染中，塑造了一个天然免疫差异的屏障。理解这种祖源与病毒之间的复杂互动，或许将为未来登革热疫苗开发和精准防控提供关键的线索。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2502793122
