近年来，一系列慢性非传染性疾病的发病率与日俱增，肥胖是其主要危险因素，故被称为「百病之源」。
在治疗肥胖的多种手段中，控食和运动因大多数患者难以坚持，其治疗效果并不理想，而手术存在禁忌症和较大风险难以常规施行。为此，人们对肥胖的药物治疗寄予了更多期待。
目前，获 NMPA 批准上市的减肥药物仅有奥利司他一款，随着 GLP-1 受体激动剂获准在海外获批用于肥胖治疗，这片蓝海再次掀起巨幅波澜。丁香园 Insight 数据库分析师团队专门撰写了「肥胖症治疗药物研究报告」，对 GLP-1 相关药物进行了全面梳理，并介绍了其他可能用于减肥的潜力靶点。
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巨大未满足需求带动市场快速增长
在医学界，对于肥胖的认知是一个不断深入的过程，早在 1948 年 WHO 就将肥胖列入疾病分类名单，但直到 2013 年，美国医学会才正式认定肥胖是一种疾病。2019 年的数据显示，中国成人的超重和肥胖率合计已超半数，儿童和青少年的超重和肥胖率也不容小觑。这使得肥胖相关的卫生保健支出逐年递增。
从减肥药物的竞争格局来看，美国在新药的研发与应用方面走在世界前列，在售药物多达 9 款。这其中，GLP-1 可谓减肥药物的明星靶点。利拉鲁肽的获批拉开了新一代减肥药的序幕。司美格鲁肽更是大放异彩，成为首个年销售额破百亿的 GLP-1 类药物。同时，基于 GLP-1 的双靶点和多靶点药物逐渐成为热门赛道。
国内市场在售药物仅奥利司他一种，因此该领域存在巨大的未满足需求。所幸国内外药企在中国市场均已布局基于新靶点的减肥药，随着研究证据的积累，相关药物有望在不久的将来获批上市。预计在创新药物的带动下，到 2025 年中国减肥药物市场规模将达到 87 亿元，并将保持高速增长至 2030 年的 149 亿元。
明星靶点 GLP-1 谱写减肥药物新格局
诺和诺德利拉鲁肽 2014 年 12 月被美国 FDA 批准用于肥胖症治疗，开辟了 GLP-1 受体激动剂用于肥胖症治疗的先河。而后获批的第二代 GLP-1 类似物司格美鲁肽，其体内半衰期得到进一步延长，有效改善了患者的治疗依从性。从年报数据上看，减肥业务已经成为诺和诺德的新兴增长点。减肥领域销售额 2022 年增长了 84%。
这些成功先例迅速燃起业界对 GLP-1 靶点的开发兴趣。目前共有 27 款靶向 GLP-1 类肥胖治疗药物的临床在研项目，药理类型主要以多肽为主，也有抗体融合蛋白、单特异性抗体、小分子化药等多个药理类别在研。国内目前无该靶点获批的肥胖适应症药物，但多家企业已经对该靶点进行布局，赛道较为拥挤。
由于 GLP-1 单靶点作用降低体重存在局限，经多次迭代后的 GLP-1 类似物仅具有适度的减肥功效，并且胃肠道副作用限制其高剂量的使用。因此以 GLP-1R 为基础的双靶点和多靶点药物在降糖和减重领域逐渐火热，包括 GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR、GIPR/GLP-1R/GCGR 等。产品均未上市，有 3 款已进入临床 III 期，另有多款药物处于临床 I 期。
在 GLP-1R/GIPR 双靶点领域，礼来替尔泊肽进度最为靠前，其在中国的临床 III 期试验近期取得积极结果。AMG133 是安进开发的一款潜在「first-in-class」双特异性抗体多肽偶联物，尽管其作用机制与替尔泊肽看似矛盾，但 I 期临床数据显示，该药物同样可发挥减肥功效。
在 GLP-1R/GCGR 双靶点领域，信达与礼来共同推进的 mazdutide 进度全球领先。该药物是一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），Ib 期高剂量队列在给药 12 周体重下降即超过 11.5%，II 期研究也达到了主要终点及所有关键次要终点。
国内企业豪森制药、华东医药、鸿运华宁、硕迪生物等针对 GLP-1R/GIPR 均有布局，目前处于研发早期阶段。此外还有礼来三靶点药物 Retatrutide 计划于 2023 年启动临床试验。
安全长效联用或为未来重点方向
肥胖的发生发展涉及到能量的吸收、代谢、存储和消耗等生理过程，其中存在多个具备成药潜力的靶点，如抑制消化酶活性的靶点、抑制脂肪在体内的合成的靶点 DGAT1 和 MGAT2、增加能量代谢的靶点 FGFR21、UCP1 和 NAMPT，以及抑制食欲的靶点等。
综合来看，除了前文介绍调节激素水平的药物外，减肥赛道上值得关注候选品种还包括默沙东抑制食欲药 MK0493，诺华 BOS-580，诺和诺德 NNC0194-0499等品种。
就中国肥胖症药物的未来市场趋势而言，由于西布曲明等殷鉴在前，安全性是药物研发时需要着重加以考量的因素。有效性方面，肥胖需要长期管理且停药后容易反弹，因此长期治疗药物将成为重要的研发方向。
考虑到肥胖形成的复杂机制，尤其是对严重肥胖症患者，单一用药已经很难达到令人满意的临床效果。故而不同机理的减肥药物联合使用，增加疗效并减少各自的副作用，也是未来的发展方向之一。
结 语
伴随减肥领域明星靶点药物在临床研究与真实世界得到越来越多实证支持，肥胖患者的治疗需求有望得到进一步满足。不仅如此，临床研究还表明，复方制剂和多靶点药物展现出超越单靶点药物的潜力。鉴于此，有计划在这一领域大展拳脚的中国企业，需要在研发管线的布局中更具前瞻性才能赢得更多先发优势。
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