昔日不可成药靶点KRAS G12C，如今已华丽转身。
8月21日，NMPA附条件批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者，一举成为全球第三款、国内第一款KRAS G12C抑制剂。
8月30日，艾力斯与加科思达成协议，以1.5亿元的首付款拿下包括KRAS G12C抑制剂戈来雷塞在内的两条管线在中国的独家商业化授权。其中戈来雷塞的上市申请于今年5月获得CDE受理，有望于明年上半年获批。
除此以外，排队等待上市的还有益方生物/正大天晴的D-1553，上市申请已于今年1月受理，今年四季度有望获批。
先前海外上市的两款产品，也正在国内推进上市。安进的Sotorasib、施贵宝的Adagrasib在国内的临床分别由百济神州、再鼎生物负责，目前均进展至III期。
才刚刚打响发令枪的赛道，就要卷起来了？
打破不可成药困局
KRAS是第一个被发现的人类原癌基因，其突变发生率很高，近90%的胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。
麻烦的是，KRAS蛋白体积小且表面平滑，缺乏适合小分子药物结合的“口袋”，抑制剂难以竞争性结合。因此，KRAS基因突变一度号称“不可成药靶点”。
所幸，研究者在KRAS突变最常见的亚型——KRAS G12C突变中， 发现了一个可被靶向的药物结合口袋，KRAS G12C抑制剂这才得以问世。
2021年和2022年，安进的Sotorasib和Mirati（已被BMS 48亿美元收购）的Adagrasib，先后获得FDA加速批准，适应症均为2线及以上治疗具有KRAS G12C突变NSCLC。
不过，两款产品上市后的市场表现却不尽人意。2021年、2022年以及2023年，Sotorasib的销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.8亿美元，与分析师2025年17亿美元销售额的预测相去甚远；Adagrasib在2023年前三季度仅拿下0.36亿美元的销售额，BMS接手后，今年一季度也只卖出2100万美元。
疗效不佳可能是主要原因。广东省人民医院专家、中国医师协会副会长吴一龙教授认为，两款药物III期研究微弱的PFS优势给临床医生带来了顾虑。
吴一龙表示，与这两款药相比，氟泽雷塞在临床II期研究中的ORR、mPFS两项关键疗效指标均更有优势，且治疗安全性同样良好。根据氟泽雷塞在中国开展的临床II期单臂注册研究数据报告，ORR达 49.1%、mPFS可达9.7个月，在数值上优于Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8个月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5个月）。
其他适应症仍在探索
来得早不如来得巧。
2021年9月，信达生物宣布与劲方医药达成全球独家授权协议，以2200万美元的首付款获得KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片在中国的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。
信达生物并不比百济神州、再鼎医药出手早，但从目前来看，在KRAS G12C赛道竞逐中，信达生物可能底气是最足的。自2018年首款产品信迪利单抗获批上市以来，信达生物已经有10款产品实现商业化，随之组建了高效的营销体系，覆盖3000多城市、5000多家医院。如今产品在疗效上又无可指摘，又抢先一步摘下国内首款KRAS G12C抑制剂桂冠，很难没有好成绩。
不过，信达生物也不能掉以轻心。当前国内外的KRAS抑制剂赛道正处于一个快速扩张的关口，据不完全统计，全球大约有70个以KRAS为靶点的在研项目，有一半以上的试验均围绕KRAS G12C抑制剂开展，其中进入临床Ⅱ期及以上阶段（含上市药物）的NSCLC适应症相关的KRAS G12C靶向药物管线有10条，不乏诺华、礼来、罗氏等MNC。
实际上，信达目前的先发优势仅仅限于NSCLC一个癌种的二线适应症。一线联合治疗是更宽广的市场，很多方案仍在探索中。加科思的选择是SHP2抑制剂JAB-3312，劲方医药的方案则是联合抗EGFR单抗Cetuximab，两家都在今年的ASCO会议上报告了不错的一线II期研究结果，益方生物的D-1553在与应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib的联用中，也体现出了优秀的一线ORR数据。
此外，结直肠癌、胰腺癌甚至泛实体瘤的适应症均有企业申报临床，下一个好消息随时降临。
撰稿丨李傲
编辑丨江芸 贾亭
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