【JOC】河南工业大学袁金伟课题组：无外加光敏剂光诱导串联磺酰化/环

导语

近日，河南工业大学袁金伟课题组开发了一种实用的光诱导串联磺酰化/环化新策略，以4-(N-烷基-N-丙烯酰胺基) 香豆素与芳基磺酰氯为原料，无需外加光敏剂、碱以及氧化剂，在室温可见光条件下实现芳基磺酰化4,5-稠合多环香豆素衍生物的高效构建。该工作拓展了多环香豆素骨架的合成手段，相关研相关研究成果发表在J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.6c01866）。

背景

砜类结构是有机合成中十分重要的功能骨架，广泛应用于农药、医药以及功能材料领域，众多药物分子均含有芳基砜结构单元，开发温和高效的砜类化合物合成方法具有重要研究价值。

香豆素是一类优势杂环母核，大量天然产物与活性药物分子均含有香豆素结构，表现出抗病毒、抗炎、抗肿瘤等多样生物活性。将香豆素环进行稠合修饰得到多环香豆素，能够进一步调控分子的药理活性与光物理性质，因此多环香豆素的合成与结构修饰备受合成化学家关注。相较于3,4-稠合香豆素，4,5-稠合香豆素具备独特的理化与药理性质，但相关合成方法报道相对较少。已报道的合成策略往往需要金属催化剂、强氧化剂或者高温等较为苛刻的条件，同时可见光介导构建芳基磺酰化多环4,5-稠合香豆素的合成方法仍然稀缺，因此发展环境友好、条件温和的合成新方法具有现实意义。

近年来，不依赖外加光敏剂的光化学反应因其操作简便、步骤经济性好、绿色可持续等优势得到快速发展。受芳基砜的医药价值以及课题组对自由基串联环化构建杂环的持续研究兴趣启发，袁金伟团队设计利用底物自身能量转移（EnT）的模式，开发无外加光敏剂的光诱导串联磺酰化/环化反应，实现系列芳基磺酰化4,5-稠合多环香豆素衍生物的制备。

创新出发点

河南工业大学袁金伟课题组报道了一类无外加光敏剂、无碱、无氧化剂的可见光诱导串联磺酰化/环化反应。以4-(N-烷基-N-丙烯酰胺基) 香豆素和芳基磺酰氯为反应原料，借助底物本身发生能量转移，实现 4,5-稠合多环香豆素的磺酰化修饰。该反应条件温和、底物普适性良好，同时可以实现克级放大以及太阳光直接驱动反应，为稠合香豆素类功能分子的合成提供绿色高效的新途径。

概述

该反应以4-(-烷基--丙烯酰胺基) 香豆素为底物，芳基磺酰氯作为磺酰自由基前体，THF作溶剂，390 nm紫光LED、氮气保护室温反应 20 h，高效得到一系列芳基磺酰化4,5-稠合多环香豆素衍生物。NN

底物适用性广：香豆素母核上连有给电子、吸电子、卤素取代的底物均可顺利反应；N位取代基兼容烷基、环烷基、苯基；多种芳基磺酰氯，包括邻/间/对位取代、多取代芳基磺酰氯均能参与转化，收率最高可达92%。但吡啶磺酰氯、苄基磺酰氯等部分底物无法得到目标产物。

合成实用性：成功实现克级放大实验；该转化可以直接使用自然太阳光作为光源进行反应，体现该方法的实际应用潜力。

机理研究：自由基捕获实验证实反应经历磺酰自由基历程；Stern-Volmer淬灭实验、紫外-可见光谱证明底物可充当内源光敏剂，排除 EDA复合物机制；开关灯实验证明该反应需要持续光照，不属于自由基链式反应。反应经历底物受光激发，通过能量转移活化磺酰氯，S-Cl键均裂产生磺酰自由基，加成至烯烃后发生分子内环化，再经单电子转移、脱质子得到目标稠合产物。

图文解析

1. 反应设计与条件优化

作者选取4-(N-甲基-N-丙烯酰胺基)香豆素1a与苯磺酰氯2a作为模板底物开展条件筛选。对溶剂、底物配比、光照波长、反应时间、氛围进行系统考察。最终确定最优条件：THF为溶剂，底物摩尔比 1:1.5，390 nm紫光LED，氮气氛围室温搅拌20 h，分离收率最高 92%。控制实验证明光照和氮气氛围是该反应必不可少的条件。

2. 底物适用范围研究

在确定最佳反应条件后，作者对该反应的底物适用范围进行了探究。首先，在标准反应条件下考察了多种4-(N-丙烯酰胺基)香豆素底物的反应性能。香豆素芳环上带有供电子或吸电子取代基的4-(N-烷基-N-丙烯酰胺基)香豆素1均表现出良好的底物耐受性，以65%-92%的收率得到相应的芳基磺酰化4,5-稠合多环香豆素衍生物3a-3e。值得注意的是，取代基的电子效应及空间位阻对反应效率影响较小。此外，卤素取代底物同样能够顺利反应，并获得相应产物，为后续进一步官能团化提供了潜在的反应位点。

进一步研究发现，含有不同N-烷基、N-环烷基及N-苯基取代基的4-(N-丙烯酰胺基)香豆素均能适用于该反应，以57%-73%的收率得到相应产物3f-3o。值得注意的是，N-苯基取代的丙烯酰胺也能够顺利发生级联反应，以60%的收率获得目标产物3o，且未检测到其他副产物。遗憾地是，N-未取代底物1p不能生成目标产物3p，这可能是由于游离N–H基团引发竞争性的质子转移和/或N-官能团化过程所致，表明N-取代对于该磺酰化/环化级联反应的顺利进行具有重要作用。

为进一步拓展反应的底物适用范围，作者考察了多种磺酰氯底物。结果表明，苯基磺酰氯2的苯环上带有供电子基团（甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙酰氨基等）或吸电子基团（氟、氯、溴、碘等）时均能顺利反应，以52%-83%的收率得到目标产物4a-4r。值得注意的是，含强吸电子基团CF₃和CN的底物同样适用，以52%-67%的收率获得4o-4q。此外，二取代和三取代苯基磺酰氯也能与底物1a反应，以52%-55%的收率得到4g、4h和4r。总体而言，苯环取代基的电子效应及空间位阻对反应影响均较小，具有较大位阻的2,4,6-三甲基和2,4,6-三氯苯磺酰氯也能顺利反应。

相比之下，吡啶磺酰氯2s、苄基磺酰氯2t和二甲基氨基磺酰氯2u均未能得到相应产物4s-4u。这可能分别与吡啶基团影响SET活化及自由基反应、苄基磺酰基自由基竞争性脱除SO₂，以及2u独特的氧化还原和动力学要求与当前催化体系不匹配有关。

为评估方法实际应用价值，开展克级放大实验，将底物放大至2 mmol，延长反应时间至48 h，目标产物分离收率65%，证明该方法具备放大潜力。同时，直接利用自然太阳光照射，反应20 h也能以 70%收率获得产物，展示该反应绿色可持续的优势。

3. 反应机理研究

开展系列机理验证实验：向体系中加入TEMPO、BHT、DPE自由基捕获剂，目标产物几乎完全被抑制；HRMS检测到对应的磺酰自由基捕获加合物，证实反应涉及磺酰自由基中间体。

Stern-Volmer荧光淬灭实验表明激发态的底物1a可以被芳基磺酰氯2a有效淬灭；紫外-可见吸收实验排除底物与磺酰氯之间形成EDA复合物；开-关灯实验说明反应需要持续光照，排除自由基链反应路径。

基于上述实验结果和文献报道，作者提出了一种可能的反应路径。首先，底物1a吸收光能生成其激发态物种1a*，随后该激发态物种通过能量转移（EnT）过程将能量传递给芳基磺酰氯2a，形成激发态2a*。接着，S–Cl键发生裂解，生成磺酰自由基I；该自由基加成至1a的支链不饱和烯烃部分，形成以碳为中心的自由基中间体II。中间体II随后在香豆素骨架上发生分子内环化，生成多环碳自由基III。随后，通过涉及氯自由基的单电子转移（SET）反应生成阳离子中间体IV，最终经去质子化反应得到目标产物3a。

总结

该工作发展了无外加光敏剂、碱以及氧化剂参与的可见光诱导自由基串联磺酰化/环化反应，高效构建系列芳基磺酰化4,5-稠合多环香豆素衍生物。该策略利用底物自身能量转移实现磺酰氯活化，反应区域选择性高，条件温和，官能团兼容性良好，支持克级制备以及太阳光驱动反应。当前方法局限主要在于磺酰自由基前体局限于芳基磺酰氯，烷基磺酰氯、磺酰胺酰氯类底物兼容性较差。后续课题组将进一步拓展该能量转移策略的底物适用范围，发展更多无添加剂光化学自由基环化新反应，为稠合杂环分子合成提供新思路。相关研究发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.6c01866）

本研究得到了河南省自然科学基金、河南工业大学拓新团队培育项目基金的资助。

论文信息

标题：Photosensitizer-Free Synthesis of Arylsulfonated 4,5-Fused Polycyclic Coumarin Derivatives via Photoinduced Cascade Sulfonylation/Cyclization of 4-(-alkyl--acrylamido)coumarinsNN

作者：Sanyu Zhang, Dongliang Xing, Lili Wang, Jinwei Yuan,* Zhenhua Dong, Yongmei Xiao, Liangru Yang

通讯作者及单位：

袁金伟：河南工业大学化学化工学院

期刊：The Journal of Organic Chemistry

DOI：https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c01866