获批量创新高，工厂却悄悄裁员，细胞与基因治疗产业链的现实主义

近日，细胞与基因疗法（Cell and gene therapy，CGT）领域消息不断，好坏参半。

好消息是：

• 数据统计，近5年来，获得FDA批准的细胞和基因疗法数量持续增长，2022年也是全球细胞和基因疗法获批总数创纪录的一年。同时，根据公开信息，在2023年，可预见的就有多达16款全新的细胞或基因疗法有望在全球首次获批，CGT市场爆发在即。

• 治疗分子的递送一直是医药领域的主要瓶颈。3月29日，基因编辑领域先驱张锋教授团队在顶尖学术期刊《自然》上发表的最新研究带来了一种全新的蛋白递送系统，它具有将任何蛋白精准递送到任何指定人类细胞的潜力，有望解决基因疗法、癌症药物递送等多重挑战。

坏消息是：

• 3月29日，药明康德宣布其位于上海临港的CGT工厂裁员约50名。据媒体报道，药明生基临港基地生产线大部分已停止运营，原定引进的生产设备也已终止安装。

• 4月初，赛默飞世尔宣布关闭一家位于美国新泽西州的工厂，预计裁员113人，将于6月16日生效。该工厂负责生物制剂开发和细胞治疗服务。

一面是创新成果的爆发，终端扩容在即；一面是工厂的关闭和裁员。如此魔幻的一幕在CGT领域上演，背后究竟是怎样的原由？那些创纪录获批的CGT疗法缘何撑不起工厂的运营？

创新高的获批数，CGT爆发在即？

CGT（细胞及基因治疗）是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，有望诞生下一个百亿美元级的“重磅炸弹”。

• 细胞治疗是指移植来自自体或异体源的完整活细胞；

• 基因治疗是指引入、去除或改变基因组来治疗疾病。

CGT的潜力吸引来大型制药公司的入局，收入最高的20家生物制药公司中有16家早早将CGT产品添加到自身的投资组合中。

其中，一些大药企通过并购直接入场，大家耳熟能详的有：

• 2017 年，吉利德以119亿美元的价格收购 Kite Pharma；

• 2018 年，BMS (Celgene)斥资 55亿美金收购Juno。

• 2019年，罗氏以43亿美元收购了Spark Therapeutics。

另一些大药企也通过授权合作来切入这个市场。

吉利德科学、百时美施贵宝（BMS）、诺华、安进、蓝鸟生物、BioMarin等已经成长为CGT市场的主要参与者。

截至2023年1月24日，

• FDA已经批准了27款CGT：13款基因疗法，14款细胞疗法。基因疗法和细胞疗法数量接近对半开。

• EMA使用术语“高级治疗药物产品(ATMP)”而非CGT。ATMPs进一步分为基因治疗药品(GTMP)、体细胞治疗药品(SCTMP)、组织工程疗法(TET)和联合先进疗法。EMA迄今已批准24款CGT：16款GTMP，4款SCTMP、4款TETs。24个EMA产品中有7个被撤回。

• 在FDA、EMA共同获批的产品有13款，其中包括已被证明对治疗血癌非常有效的多款CAR-T细胞疗法，例如诺华的Kymriah, 吉利德的Yescarta和Tecartus等。

2022年，美国和欧洲共批准了9款细胞和基因治疗产品，创下全新记录。

目前，CGT治疗领域以肿瘤和遗传性罕见病为主，逐渐向其他疾病领域拓展。

当前，CGT领域还有超过2000项临床试验正在开展，其中超过100项已迈入3期。市场正处于爆发式发展阶段，潜力巨大。

Reportlinker报告称，全球细胞和基因治疗市场预计将从2021年的65.8亿美元增长到2022年的85.7亿美元，复合年增长率(CAGR)为+30.2%。预计2026年该市场将达到213.3亿美元，复合年增长率为+25.6%。

与预期背道而驰的CGT制造业

理论上，CGT创新产品的不断上市，将推动CGT制造业尤其是其相关的CMO/CDMO的蓬勃发展。

相关的产业确实也在不断巩固投资：

• 例如，默克于2020年4月投资1.09亿美元用于病毒载体和基因疗法的制造。其新建的14万平方英尺的生产设施将使用其Mobius一次性设备，支持1000升规模的病毒和基因治疗生产。

但现实世界的走向却背道而驰——药明康德、赛默飞世尔CGT工厂的相继裁员、减产和关闭。

为什么现实如此骨感？

因为诸如药明康德、赛默飞世尔这些CXO企业的业绩是依赖那些做创新的企业而来。但大型制药公司做CGT喜欢自建厂房，偏爱CMO/CDMO的中小型CGT企业在当下经济形势下自顾不暇。

大型CGT企业追求自建扩产

CGT领域的大型制药公司更倾向于自己建厂进行生产，尤其是一些产品营收相对突出的企业。

以在CAR-T细胞疗法领域产品营收最高的吉利德、BMS为例，两家企业不仅在自家工厂生产CAR-T产品，还在近几年进行了投资建厂扩大产能。

*2022年，吉利德两款CAR-T共营收14.59亿美元；BMS两款CAR-T产品共营收5.70亿美元。

2022年4月，Kite（吉利德）获美国FDA批准在马里兰州新CAR-T细胞治疗工厂进行商业生产，占地27.5万平方英尺。马里兰州的新工厂是自2019年开始专门为细胞治疗而建造的，其全球CAR-T细胞疗法制造网络产能增加50%；可扩展和可适应的设备为当前和未来的细胞治疗创新提供了灵活性。

马里兰工厂与Kite在南加州和荷兰阿姆斯特丹已有工厂一起，共同构成Kite全球专用内部细胞治疗制造网络，涵盖工艺开发、载体制造、临床试验生产和商业产品制造。

BMS最早宣布将在其位于美国华盛顿州Bothell的工厂生产Breyanzi，然后计划将生产扩大到美国新泽西州Summit工厂。

2021年2月，BMS宣布将在美国马萨诸塞州德文斯开设一个24.4万平方英尺的细胞治疗设施，扩大其全球制造网络，预计将生产BMS的首个CAR-T细胞疗法Breyanzi。工厂预计2023年开始商业制造。

诺华、强生/传奇生物、以及中外合资的药明巨诺、复星凯特都拥有自己的CAR-T工厂。

企业节流“过冬”，收益缓慢的CGT被收缩

根据 Roots Analysis 数据，CGT主要管线掌握在中小型企业手中（超90%的占比），由于人力财力物力都十分有限，而这些企业的外包意愿相对更高。

但让所有人始料未及的是，在2022年，中小型CGT企业经历了前所未有的“风刀霜剑”。

▲重要CGT公司的市值(单位：十亿美元，数据截至2023年3月31日)

*统计数据不包括参与细胞和基因治疗的大型制药公司，如拜耳、BMS、诺华、罗氏等。此外，它不包括专注于CRISPR/Cas9的公司。

在过去的几年里，许多规模较小的公司的市值都有所下降。上表中市值最高的Beam Therapeutics的股价已经自最高点128.71美元/股（2021年6月30日）跌至30.62美元/股（2023年3月31日），跌幅达76%。

uniQure的股价自最高点78.15美元/股（2019年6月28日）下滑至20.14亿美元（2023年3月31日），跌幅达74%。

回首2022年，这是Biotech历史上第二长和最严重的衰退期，瑞穗银行认为仅次于2001年的基因组学泡沫。 根据Fierce Biotech的分析，2022年美国有超百家Biotech公司裁员，创下2022年最高记录。

▲美国Biotech公司2022裁员数量 来源：Fierce Biotech

在这样的情况下，大多数还处于早期研发和临床这种“烧钱”阶段的中小型CGT企业其实自保不及，可能也没有多少钱能拿出来给CMO/CDMO企业。

据外媒统计，今年裁员、破产的新疗法公司中，CGT公司首当其冲。截至3月，裁员的新疗法公司三分之一为CGT公司。

进行成本控制的不只是Biotech，大型制药企业也在努力“节流”，推出/退货CGT管线成为节流的一部分：

• 诺华放弃使用Intellia的CRISPR/Cas9技术进行CAR-T疗法以及造血干细胞疗法的体外开发；

• 赛诺菲将镰状细胞病候选药物SAR445136退还给Sangamo；

• BMS终止了一项名为JCAR024的潜在CAR-T疗法的I期试验，原因是“收益缓慢”。

• GSK更是成为首家明确表示“正式终止在细胞与基因疗法方向的研发投入”的大型制药企业。

CMO/CDMO终将受益于CGT，但可能不是现在

与CGT相关的CMO/CDMO的危机其实最先体现财报上：

全球生物药CDMO领域龙头企业之一Lonza布局CGT领域多年，已打造一站式 CGT CDMO 平台，在休斯顿拥有30万平方英尺CGT 制造工厂，并且在全球多地建有研发/生产设施。

2022年，虽然Lonza的细胞与基因部门销售额增长15.1%，核心EBITDA利润率增长16.7%。但Lonza仍在其财报中明确指出——“由于细胞和基因市场环境疲软，与2021年全年相比，利润率略有下降。”

▲Lonza财报数据

药明康德在其2022年报中，细胞及基因疗法 CTDMO 业务是其所有业务中唯一毛利率为负的业务，毛亏损1.06亿人民币。对此，药明康德年报解释称，主要由于新启用的上海临港运营基地较低的利用率导致。

这个“上海临港运营基地”就是那个被裁员的CGT工厂。工厂于2021年10月投入使用，配备200多个独立套间和6条完整的载体和细胞生产线，为病毒载体和细胞疗法提供一体化的工艺开发、生产和测试服务。

▲药明康德财报数据

但这并不是说CGT产业在“衰退”。CGT产业实际上还是一个处于萌芽期的产业，市场竞争者少，市场潜力大。

那为什么CGT的CMO/CDMO企业要在这个时期裁员？

CGT的高成本限制了可及性，也限制了市场的发展

可及性是CGT目前最大问题之一，这限制了CGT市场的快速增长。

虽然自体工艺导致制备周期长、目前可治疗疾病领域相对较少导致受益患者有限（目前细胞疗法的适应症主要头部分血液瘤，基因疗法主要适应症为特定基因突变导致的遗传性罕见病）都是其限制其可及性的一大因素，但归根究底，还是成本高居不下。

谁能想到售价37.5万美元的Yescarta已经是美国市场上最便宜的CGT疗法？

目前，欧美市场上，基因治疗的成本根据病情的不同，一个患者可高达100万美元甚至数百万美元。2022年11月，CSL的基因疗法Hemgenix在美国获批上市，用于治疗B型血友症，售价高达350万美元，被评为世界上最昂贵的药物。虽然美国和欧盟的大多数基因治疗产品都在报销计划范围内。然而，没有医保的人很难负担得起如此高昂的治疗费用。

中国市场上，仅有的两款CAR-T细胞疗法的价格也均超过百万元，是普通人难以负担之重。

因此，在将CGT技术“通用化、实体瘤化、常见病化”之前，在将CGT技术的价格真正“打下来”之前，CMO/CDMO 或许很难大幅度获益于CGT产业。

细胞与基因治疗CMO/CDMO企业终将充分受益于细胞与基因治疗的大时代，但可能不是现在。那是一个CGT突破工艺瓶颈、不断拓展市场边界的未来。

这个未来甚至可能不会太远。药明康德CGT工厂现场并未有设备移动或拆除迹象或许就是出于这样的考量，毕竟，一旦等到繁荣时代来临，火速招聘了人员，工厂就轰隆轰隆地开起来了。