连通中国与世界！梗阻性肥厚型心肌病首创药物玛伐凯泰的创新之路

肥厚型心肌病（HCM）是临床上最常见的单基因遗传性心脏病，主要表现为心肌非对称性肥厚[1]。根据是否存在左心室流出道梗阻，HCM又分为梗阻性与非梗阻性两类，梗阻性HCM患者生存率更低。

呼吸困难、乏力、胸痛、甚至晕厥，几乎是所有梗阻性HCM患者所经历的。疾病不仅限制了他们的活动能力，还带来长期的精神压力——许多患者不得不告别工作、运动和旅行，甚至连日常生活都被迫“放慢节奏”。

据估算，HCM的全球患病率为0.2%至0.5%，中国约有200万HCM患者[2]。由于公众认知不足、基层诊断能力有限，有大量患者未被确诊或未能获得规范治疗。多年来，梗阻性HCM患者亟需一种能够针对疾病根源的治疗方案。

全球首创心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰，是全球首个针对HCM核心病理生理机制的创新药物。近年来，百时美施贵宝（BMS）通过不断深入玛伐凯泰在全球和中国的研发，持续验证疗效，中国研究者也深度参与其中。例如，玛伐凯泰用于中国患者的关键III期临床研究——EXPLORER-CN，与多项全球研究结果共同推动了玛伐凯泰在中国获批。与此同时，BMS还与中国本土科研力量合作，共同推动全球创新更好地“落地中国”。

01 、立足中国本土研究验证中国人群获益

HCM的研究历经半个世纪[3]，科学家已证实其核心发病机制与编码β-肌球蛋白重链（MYH7）和编码心脏型肌球蛋白结合蛋白C等基因的突变密切相关[4-6]。

2015年，斯坦福大学James Spudich在HCM的发病机制上取得重要突破，他认为发生在β-肌球蛋白编码基因上的突变，会将处于“关闭”状态的β-肌球蛋白头部转变成“开放”状态，进而增加有结合能力的β-肌球蛋白头部，从而提升心肌的动力输出，导致HCM的发生[7]。正是在这一病理认识基础上，玛伐凯泰的机制性创新得以实现。

▲ 过多的β-肌球蛋白头部牵引细肌丝

（图中绿色代表β-肌球蛋白头部，红色代表肌动蛋白组成的细肌丝）

随后，Spudich参与创办的MyoKardia公司与哈佛大学合作，筛选到了抑制β-肌球蛋白ATP酶活性的选择性变构抑制剂MYK-461，也就是现在为我们所熟知的玛伐凯泰[8]。两年半之后，Spudich等人进一步证实，玛伐凯泰确实能将β-肌球蛋白头部稳定在关闭的状态[9]，减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥连接的形成，进而避免心肌的过度收缩。

简单来说，玛伐凯泰通过选择性抑制心肌肌球蛋白ATP酶活性，从源头改善心肌超收缩状态，使心肌纤维在收缩与舒张之间重新获得平衡。与以往的β受体阻滞剂、钙拮抗剂等“对症治疗”药物不同，玛伐凯泰首次实现了针对病理生理机制的靶向干预。

▲ 玛伐凯泰作用机制[10]

2020年，玛伐凯泰治疗梗阻性HCM的多中心、国际性、双盲3期临床试验EXPLORER-HCM研究数据发表在顶级医学期刊《柳叶刀》上，研究结果表明，与安慰剂相比，玛伐凯泰可显著改善梗阻性HCM患者的运动能力、左心室流出道（LVOT）梗阻、纽约心脏协会（NYHA）功能分级和健康状况[11]。也是在这一年，在心血管领域积淀深厚的BMS将MyoKardia收入囊中，进一步扩充了其在心血管领域的管线。

为了进一步探索玛伐凯泰对中国有症状梗阻性HCM患者的疗效，2022年北京协和医院张抒扬教授领衔了全球首个针对中国梗阻性HCM患者的随机双盲、安慰剂对照3期临床试验——EXPLORER-CN研究[12]。

研究人员在充分考虑了中国临床实践和患者药物代谢差异问题之后，在EXPLORER-HCM研究基础上，对试验设计做了一些改良和优化。例如，从中国临床实践和可行性方面考虑，研究主要终点选择了Valsalva动作激发的LVOT峰值压差；考虑到中国人群平均体重较低且CYP2C19慢代谢比例较高，研究人员将EXPLORER-CN研究的起始用药剂量定为2.5mg/天，而不是EXPLORER-HCM的5mg/天[12]。

从研究结果来看，与安慰剂相比，玛伐凯泰治疗30周显著改善了患者的Valsalva LVOT峰值压差，而且这种改善从治疗开始后的第4周就可以观察到，并且在治疗期间持续改善[13]。亚组分析结果显示，玛伐凯泰治疗在各亚组中均显示出一致的获益，包括性别、年龄、基线NYHA分级、CYP2C19代谢型，以及是否合并使用β受体阻滞剂等[13]。此外，在安全性方面，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间不良事件发生率相似，没有发现新的安全性信号。

▲ 玛伐凯泰治疗中国梗阻性HCM患者的效果[13]

（Valsalva LVOT压差和静息LVOT压差）

不难看出，基于中国梗阻性HCM成人患者的EXPLORER-CN研究，是对首创新药玛伐凯泰的疗效与安全性的又一次验证。EXPLORER-CN和EXPLORER-HCM研究共同表明，玛伐凯泰在包括中国梗阻性HCM患者群体在内的不同人群中，均有显著的疗效和良好的耐受性。

02 、贡献全球中国数据助力全球研究

中国科学家开展的本土临床研究，不仅验证了中国梗阻性HCM患者从玛伐凯泰的治疗中获益，还进一步加深了我们对HCM病理机制和玛伐凯泰作用机制的认知。

北京协和医院张抒扬教授团队在对EXPLORER-CN研究中58例有心脏磁共振（CMR）合格影像数据的患者进行分析后发现，与安慰剂治疗组相比，玛伐凯泰治疗组从基线到第30周左心室质量指数降低，最大左心室壁厚度变薄，左心房容积指数降低[14]。 

▲ 玛伐凯泰改善患者心脏结构和舒张功能（以上数值为均值）[14]

此外，张抒扬团队还对EXPLORER-CN研究中81名患者的超声心动图数据进行了分析，结果显示，与安慰剂治疗组相比，接受玛伐凯泰治疗的中国梗阻性HCM患者，在左心室舒张功能、二尖瓣收缩期前向运动（SAM）和左心室流出道（LVOT）压力阶差方面，均有临床改善[15]。以上这些基于中国梗阻性HCM患者的影像学研究结果证实，玛伐凯泰具有良好的心脏重构作用，能改善患者心脏结构和舒张功能。

值得一提的是，中国患者的临床数据与中国科学家的研究成果，还在不断丰富全球循证医学的证据版图。在今年8月29日到9月1日在西班牙马德里召开2025年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，一项基于玛伐凯泰全球四项III期研究的单药治疗汇总分析将中国梗阻性HCM患者的EXPLORER-CN研究数据纳入全球分析，探索玛伐凯泰单药治疗的疗效和安全性数据，为玛伐凯泰单药治疗梗阻性HCM提供更充分、可靠的高质量循证医学依据。中国的临床研究为深入探索与认知玛伐凯泰的临床获益做出贡献。

研究结果显示，与安慰剂相比，玛伐凯泰单药治疗可改善oHCM患者的左室流出道压差及症状，且不良事件发生率和左心室射血分数（LVEF）

▲ 玛伐凯泰单药治疗（MT）的有效性和安全性[16]

此外，研究人员对EXPLORER-HCM与EXPLORER-CN的试验数据，开展CMR整合分析，以评估接受玛伐凯泰治疗30周的症状性梗阻性HCM多样化患者群体中，心脏结构重塑及其临床相关性。研究结果显示，在症状性梗阻性HCM患者群体中，30周的玛伐凯泰治疗可促进心脏结构的积极重塑，且该重塑与临床生物标志物的改善呈正相关[17]。

可以说，中国患者数据和中国科学家的贡献，已经成为全球循证医学体系中不可或缺的一部分。更值得关注的是，这些研究不止于验证药物疗效，更加深我们对梗阻性HCM疾病本身的理解。这一系列成果让世界看到——中国研究者不仅是临床试验的参与者，更是推动科学认知进步的重要贡献者。中国数据的融入，使玛伐凯泰的全球循证体系更加完整，也让“来自中国的科学”成为推动全球创新的新力量。

03 、未来可期

作为全球首创，也是第一个获批的心肌肌球蛋白抑制剂，直接针对HCM核心病理生理机制的玛伐凯泰，改写了梗阻性HCM的治疗格局。

2024年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审评批准了玛伐凯泰上市，用于治疗NYHA功能分级II-III级的梗阻性HCM成人患者，以改善患者的运动能力和症状[18]，中国患者因此获得了真正意义上的对因治疗方案。而且，玛伐凯泰也获得了《中国肥厚型心肌病指南2022》[19]、《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》[20]和《国家心力衰竭指南2023》[21]的介绍或推荐，用于梗阻性HCM患者的治疗。

2024年年底，玛伐凯泰在中国被纳入国家医保目录，今年1月起正式落地执行。这也意味着，我国梗阻性HCM患者终于有了可用且可负担的首创新药。

玛伐凯泰在中国的成功，不仅是一款创新药物的落地，更是让玛伐凯泰的疗效和安全性证据更具普适性。此外，中国庞大的真实世界数据和随访体系，将进一步揭示梗阻性HCM的长期管理规律；而中国科学家在基础与临床研究方面的持续探索，已经并将持续为HCM的诊疗贡献更多原创发现。

值得一提的是，BMS在心血管领域拥有深厚积淀，曾研发出让业界惊叹的抗凝药物阿哌沙班，它也是目前应用最广泛的口服Xa因子抑制剂之一；而玛伐凯泰的成功，是BMS在心血管科学积累基础上的延伸与突破，也说明BMS在心血管领域始终引领创新。

目前，BMS正在推进下一代心肌肌球蛋白抑制剂MYK-224的全球研发，中国作为重要的参与者，已同步加入其针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）适应症的全球临床试验[22]。鉴于当前尚无直接针对HFpEF舒张功能障碍这一重要病理机制的特异性药物，因此相关临床研究一旦成功，MYK-224将有望填补这一空白，为临床提供新的治疗选择。这也意味着，中国正在从创新的受益者，成长为推动全球心血管创新的重要合作者。

总的来说，从玛伐凯泰到MYK-224，从科学验证到未来布局，BMS携手中国科研力量，让创新的种子在中国扎根，也让中国的智慧照亮全球心血管创新之路。