崇祯十六年（1643年），李自成出了车厢峡后转战河南。其时，东北松锦方败，明廷九边精锐悉数尽没，北方军力为之一空。为图东山再起，朝廷搜刮无度，河南百姓才遭旱灾，又遇官差，为求活命，纷纷加入李自成队伍。几个月时间，李自成势力复起，结连大兵数十万，围攻开封。孙传庭强被启用，亦不能当，柿园之战、潼关之战、渭南之战三战皆败，李自成据有关中、中原一带，于崇祯十六年（1643年）底于西安建国开元。次年初，举兵东征，摧枯拉朽，不到三个月攻下京城。
李自成在北方春风得意，在南方征战的张献忠料想抵敌不过李自成，于是不再向北发展。为了能与北方政权做长期对抗，寻思着占领被称为天府之国的四川作为基地。张献忠此前曾两度入川，一次是在十年前被秦良玉击败，一次是被左良玉逼入四川。如今，他带领着十多万大军再度入川，轻车熟路不说，大明王朝地方官守也多不堪一击。
崇祯十六年（1643年）底，张献忠点起兵马，由武昌起大兵，经岳阳向重庆发起攻击，于次年八月攻占成都，于崇祯十七年（1644年）11月即皇帝位，建立大西政权，分封诸养子为王镇守四方。张献忠至此，经过一年奋战，基本实现战略构想，其势力遍及四川、重庆。不过，南明势力并未全部消灭，他们据守南部和东部的险要之地，伺机发起反攻。
一片石之战后，李自成兵败如山倒，山西、山东江淮之地旋即丢掉，堪堪退守关中，希望依靠潼关天险保住根据地。结果清军北路偷渡黄河，南路以红衣大炮轰击关隘，李自成在西北无法立足，只能南出武关，夺路南逃。清军随后多路大军会攻南明，不多久，南京也陷落了。此时，明末四大军政实力，只剩下清朝与大西军了。
张献忠为了稳固控制根据地，采取了残暴的高压统治政策。对于明朝官吏、地方劣绅等号称“五蠹”的害民群体，张献忠执行了杀戮的政策，有很多滥杀行为。这使得很多地方豪绅自发组织起来与大西政权对抗。所以，大西政权存续的两年时间里，控制区域一直在不停的变化。张献忠尽管据有川蜀之地已有两年，却只是立威，没有树恩，使得大西政权只能作为军政府存在，民心不附。这也导致了张献忠在遇到外敌压境的时候，不能也不敢固守一地，这与当初刘禅选择投降的道理是一样的。
随后，清廷以驻防西安内大臣何洛会为定西大将军，会同固山额真巴颜、李国翰等，进兵四川，征剿大西军。顺治三年（1646年）3月，清廷又增派靖远大将军肃亲王豪格入川。在清军南下的时候，明朝川陕总督樊一蘅、兵部尚书四川督师王应熊，也会师泸州，约期进攻大西军。东边的重庆，为明军参将杨展驻守，也起大兵会攻大西军，占领川南诸州县。
大西政权在最后的时间里，陷入了四面包围的绝境之中。川蜀周边的险要都没有掌握在手中，大西政权无险可守，形势岌岌可危。张献忠只能选择率领部众逃离川蜀这块绝地。他首先派出大西军10多万人东征，试图顺长江再次东进湖北，在彭山败于杨展，又退回了成都。南方的泸州，明军势力强大，正在组织反攻成都。张献忠军队士气低迷，东、南两个方向都不得去，只有北方一途了。于是他点起兵马，在四面八方的敌人没有把他挤成齑粉前撤出了成都。
在张献忠看来，北上汉中，退可以保有蜀中，不失为刘备。进则可据有关中，窥伺中原，此兵家之道。单只坐守四川盆地，如束手待毙，自取败亡之道。张献忠此时并没有跟清军交手，还不清楚清军的战斗力。不过，李自成的败亡也让张献忠产生了兔死狐悲之感。在北上前，他预感到此行可能会有不测，因此嘱托道：“我亦一英雄，不可留幼子为人所擒，汝终为世子矣。明朝三百年正统，未必遽绝，亦天意也。我死，尔急归明，毋为不义。”或许此时的张献忠已有与南明联手之意，只是因为他已上了帝号，还曾挖过朱家祖坟，不好再去联合人家了。
至于张献忠为何不选择南撤，实在是因为张献忠没得选了。四川南部还属于明朝势力，张献忠北上抗敌，即使输了不失为英雄之名。可如果清军北来，张献忠不做抵抗，却向南逃窜，还在窝里斗，就难称英雄之名了。不要以为这种心思太小家子气，说什么大丈夫能屈能伸，像这种绿林草莽出身的起义军领袖，面子是很重要的。
清军挥师南下速度极快，豪格命鳌拜急行军，偷袭贺珍。孙守法、王光恩、武大定、贺珍等部溃败。至顺治三年（1646年）11月，豪格军已自陕西入四川，张献忠的部下刘进忠在百丈关向豪格投降。蜀中地区抵御北兵，历来都是守汉中以做前锋，守阆中以做后应。如今清军来势迅猛，不待大西军做好部署，已经破关而来，把本来能打成防御反击的优势战斗变成了平原野战。
张献忠也不会知道自己会这么背，在第一次接战中，因为轻装查看地形，就被清军在斩首作战中给射杀了。
