一百年来，人类如何改变癌症治疗

基岩研究院推出“新经济系列研究”专题，透视新经济领域的水下冰山，系列研究将隔周推出一篇，系列二我们聚焦前沿医药生物行业，从资本的角度提供观察和解读。

人类如何改变了癌症治疗？实际上，严格意义上来说“癌症”并不需要被治疗，或者说，我们每个人都会得“癌症”。

这并不是天方夜谭。如果把人体比作不断复制和分裂的生物熔炉，那么每个子细胞的DNA都需要一个精准顺序排列的30亿核形胚乳的副本。虽然细胞的复制功能十分强大，但并不完美，人类体内的一个单细胞每分裂一次，合成DNA的酶就会犯12万次错误，有些错误无害，有些错误可以被更正，但是一旦细胞的DNA突变导致细胞行为异常，忽略停止的信号并且刺激它自身增值，那么它就变成了一种特殊的细胞扩散到全身。

目前，有200多种疾病都发现了这种特殊的细胞，除了部位不同，它们都有一个共同的名称——癌症。

一切的开始

1909年的一天，裴顿·劳斯博士大概做梦也没有想到，会在自己的洛克菲勒医学研究所的办公室里看到一只鸡。

这只鸡肚子上长了个肿瘤，农场主希望热衷于研究肿瘤的劳斯博士能给这只鸡做个手术，让它活下来。谁都没有想到，这只鸡就是癌症治疗一切的开始。

劳斯博士答应了农场主的请求，切除了肿瘤，不过这只鸡还是很快死于肿瘤复发。作为研究劳斯博士没有把这个肿瘤扔掉，而是切成小块移植给其他的鸡。不久后，健康的鸡也长出了肿瘤，并且一代一代地反复传代，肿瘤也生长得越来越快，并且出现了转移。

当时，研究者们已经发现禽类身上也能生长肿瘤，但是这是第一种被发现的能够传播的肿瘤。次年，相关的研究报告于发表在《实验医学杂志》上。

1923年，在显微镜前的裴顿·劳斯博士

随后，劳斯博士继续进行研究，他把肿瘤组织磨成匀浆，尽可能除去匀浆中的细胞和细菌，再把剩下的滤液注射给其他的鸡。同样，这些鸡也在几周之后长出了肿瘤。劳斯博士激动地得出结论，肿瘤可以通过比细胞更小的微观介质，也就是病毒传播，这种病毒也被命名为劳斯肉瘤病毒（RSV）。

当时的人们并不认为鸟身上长肿瘤会与人类有什么关系，劳斯博士的发现实在太过超前，以至于在很长一段时间里，人们根本意识不到这项实验的真正意义。直到20世纪60年代，理解罗斯博士发现重要性的时代来了。

1958年，霍华德·特明与同事发现了RSV的一个特殊之处。普通的病毒在感染宿主细胞之后，会在细胞内进行大量的自我复制，导致细胞裂解，然后再感染其他的细胞。但是RSV不一样，它会导致宿主细胞的结构特征发生变化，仿佛已经与宿主细胞融为一体，他们认为，RSV把自己的基因融入了宿主的基因组里。

纵然科学界对他的假设不屑一顾，但是特明还是花了十年时间寻找这种病毒。终于，1969年，特明和他的博士后找到了逆转录酶，几乎同时，麻省理工学院的戴维·巴尔的摩也在研究鼠白血病病毒的时候发现了逆转录酶。

1975年，霍华德·特明

至此，对RSV的研究已经在科研上前进了一大步，但是这依旧不能解释癌症的起源。逆转录病毒的发现，让许多科学家认为，外来基因的插入是导致癌症发生的关键，但这仅仅还是个假说，除非科学家能够在每一种癌症中都找到逆转录病毒。研究者们狂热地寻找着新的证据，却最终都以失败告终。

在这群科学家中，哈罗德·瓦尔姆斯和迈克尔.毕晓普发现了一个与研究初衷背道而驰的结论。RSV中存在着一个名为src的基因，它是细胞癌变的关键。然而两位研究者在正常的鸡体内也找到了src的同源基因，而后又发现同样的基因还存在于更多的物种身上。他们成功的证明，src是一个广泛存在的基因，在物种之间具有高度的保守性。

这意味着，src并不是病毒带来的，而是原本就存在于我们的基因组中，并不是RSV把src基因插入人类基因组里，而是RSV在漫长的进化旅途中不小心“捡”到了这个原本正常的基因。这终结了半个多世纪以来的癌症起源争议，无论是病原体感染还是环境因素刺激，都是通过诱导自身基因突变，令原癌基因激活成为癌基因、或者是令抑癌基因失活，最终导致了癌症的发生。

1989年，庆功宴上的Varmus（右）和Bishop（左）

几个重要变量

当然，人类的目的不仅仅是找到癌症的起源，更要进一步研究如何治疗癌症。

起初，研究者们把目光放在了以src为首的原癌基因上。来自科罗拉多大学的雷蒙德·埃里克森和他的博士后利用免疫沉淀法，把src蛋白从细胞中“钓”了出来，这个花了好几年才得到的珍贵蛋白，最终被证明是一种蛋白激酶，而且特别的是，它是一种酪氨酸蛋白激酶。这是人类发现的首个酪氨酸蛋白激酶，它们和它们所在的信号转导通路控制着细胞的增殖、细胞周期调控和细胞迁移等和肿瘤发生密切相关的生理过程。

之后，研究者们又陆续发现了一系列基因，包括myc、EGFR、HER2/neu、和BCR-ABL等等，这些研究打开了治疗癌症新的大门，通过靶向癌基因突变及相关的通路，我们得以更精准、更高效地治疗癌症。

通过不断的研究，癌症发生概率的数学公式也逐渐被证明：P=abcd

P为癌症发生概率。

a为细胞分裂次数。癌变的内因是基因突变，而基因突变最容易发生在分裂间期。因而，细胞分裂次数越多，癌变的可能性就越大。

首先，随着年龄增大，细胞分裂累积的次数越多。因此，癌症发病率越高的国家，常常是那些平均寿命越长的国家。

其次，人体组织反复的损伤和修复需要产生新细胞，也会使细胞分裂次数增加。如乙肝病毒损伤肝细胞，导致患肝癌几率更高；长期抽烟损伤肺部细胞，患肺癌几率增加；长期吃过辣、过烫的食物损伤消化道细胞，食道癌、胃癌等几率增加。

b为每次分裂产生突变基因数目。这个数值主要受遗传影响，有些人天生携带某一类基因突变，导致突变数目大大增加，比如安吉丽娜·朱莉携带的BRCA1基因，她的细胞分裂一次产生的突变比正常人高100倍。这个数值还会受到致癌因子的影响，在物理、化学、病毒因子的影响下，突变基因数目也会增加。

c为突变基因为致癌基因的概率。突变是不定向的、随机的，这个概率对每个人都是一样的。

d为免疫系统清除癌细胞失败的概率。年龄越大，免疫系统越弱，对癌细胞清除能力减弱，失败概率越高。

抗癌药物的三次革命

人类发现了癌症的起源以及癌症发生的概率公式，为了抑制上述变量，抗癌药物的研发经历了三次革命。

第一次革命是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物。

直到现在化疗药物依然是当前抗癌药的主流，常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。

比如，快速分裂的毛囊细胞也会被杀死，从而导致患者脱发。癌症不会让人脱发，化疗才会。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成不可逆伤害。

有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，臭名昭著的“中国好毒药”被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，现在被FDA批准在美国临床上用于治疗白血病。这一方面说明任何事情都不绝对，毒药也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物鱼龙混杂不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用。

第二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗。

由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在，所以科学家开始尝试开发激酶抑制剂药物来抑制致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。

激酶抑制剂的药物研发与传统肿瘤药的研发存在着很大的区别，通过设计靶向单一(或几个)靶标的药物来治疗癌症，这种策略叫做理性药物设计。虽然理性药物设计的原理很简单，但实现起来确实极其困难。当时设计激酶抑制剂的目的是通过小分子抑制剂与激酶结合，阻断ATP与激酶的结合过程。

虽然理性药物设计的原理很简单，但实现起来确实极其困难。不同激酶的ATP结合腔存在些许差异，但这种差异并不大，如果药物同时抑制过多种类的激酶，将有可能产生严重毒性，导致病人死亡。而克服这种选择性问题，也是激酶抑制剂药物研究的关键所在。

2001年，第一个真正意义上靶向药物酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫®）正式上市，并成为费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）的一线治疗药物。格列卫的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% 。

靶向药已经逐步替代化疗，目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物。2018年全年，美国批准了46项新药或组合疗法或新增适应症的癌症药物，包括12种全新的抗癌新药，其中传奇抗癌药LOXO-101的顺利上市，让更多的晚期患者看到了希望；而国内获批上市的抗癌新药多达13种，包括靶向药10种--帕博西尼、帕妥珠单抗、安罗替尼、奥拉帕尼、奥希替尼、乐伐替尼、吡咯替尼、色瑞替尼、呋喹替尼、艾乐替尼，PD-1三种--帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗，让癌症患者有了更多的选择和希望。

第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法。

免疫疗法相对传统化疗或靶向治疗，一个本质逻辑区别: 免疫疗法针对的是免疫细胞或者说是免疫系统，而不是癌症细胞。

以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：第一，化疗，放疗都是杀敌一千自损八百，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力；第二，每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效；第三，癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。

免疫疗法的目标是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，免疫疗法在理论上拥有巨大优势，它不直接损伤，反而增强免疫系统；可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效；可以抑制癌细胞进化，复发率低。

2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物易普利姆玛。易普利姆玛的上市并没有在市场上掀起太大波澜，原因是它虽然增加了病人生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。

但是到了2013年，作用于相同靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的和默沙东的发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年。要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算，以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1-2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年。

目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为跳入免疫治疗研究。

人类已经在治疗癌症的道路上走了超过一百年，相信未来在更多的资本和政策的支持下，我们能看到更多更好的抗癌药物。