昨天介绍了临床阶段生物技术公司（Precision BioSciences）在2023年欧肝会（EASL2023）上口头介绍了其ARCUS®基因编辑的积极数据，即在临床前研究中，基因编辑疗法PBGENE-HBV具有显著且持久调降乙型肝炎血清抗原和cccDNA的高抗病毒活性，支持PBGENE-HBV的持续开发以及CTA/IND（预计最快2024年进1期）。以下是有关PBGENE-HBV开发设计原理和Precision Bio在欧肝会期间点评。
慢性乙型肝炎感染主要是由HBV cccDNA的持续存在和HBVDNA在肝细胞中与人类基因组的整合所驱动，肝细胞是疾病晚期HBsAg的主要来源。目前，对HBV感染患者的疗法包括通过减少HBVDNA来实现长期病毒抑制类药物，但这些疗法并不能根除cccDNA，很少实现功能性治愈，并且需要终身给药。
PBGENE-HBV，是一种高度特异性正处于临床前研究阶段的新型疗法，应用于慢性HBV感染患者。它被设计用来直接切割和编辑cccDNA，并以高特异性灭活整合的HBVDNA，从而导致cccDNA降解和HBsAg减少。
在2023年欧肝会上，研究人员描述关于PBGENE-HBV最新临床前开发进展指慢性乙型肝炎的基因编辑方法：利用序列特异性ARCUS核酸酶靶向cccDNA和整合病毒基因组在体内消除乙型肝炎病毒（OS-034）。Precision Bio公司介绍，目前慢性乙型肝炎无法治愈，当前疗法很少实现功能性治愈，主要是由于病毒DNA在肝脏中的持续存在。
在慢性HBV患者中，病毒的遗传物质在受感染的肝细胞内转化为共价闭合环状DNA（cccDNA），它可以作为复制模板来制作HBV副本。HBV还将其DNA插入受感染肝细胞的人类基因组中。这种整合的HBVDNA产生病毒蛋白即，乙肝表面抗原（HBsAg），并在血液中分泌。HBsAg的存在与较差的预后结果有关，因此，消除HBsAg是功能性治愈慢性乙型肝炎的必要条件。
Precision Bio公司的ARCUS®基因编辑技术平台，是被该公司科学家开发并产生了一种高度特异性和有效的核酸酶来根除慢性HBV感染，相关乙肝基因编辑疗法候选药物为PBGENE-HBV，目前它正在临床前开发中。在一个外显子腺相关病毒（AAV）小鼠模型中，Precision Bio公司的研究人员证明，使用含有编码HBV靶向ARCUS核酸酶的mRNA的脂质纳米颗粒，可以使血清HBsAg减少96%。在一项后续实验中，使用HBV靶向ARCUS核酸酶处理HBV感染的原代人肝细胞，可导致cccDNA减少90%，且特异性很高。
来自Precision Bio公司联合创始人兼首席研究官Jeff Smith点评：即使终身给药，目前慢性HBV疗法也很少实现功能性治愈，因为它们不能根除cccDNA，也不能灭活肝细胞中整合到人类基因组中的病毒DNA。消除cccDNA和HBsAg，是实现功能性治愈HBV的关键参数。在2023年欧肝会上展示的临床前模型中，我们已经证明了给予HBV靶向ARCUS核酸酶可以实现HBsAg和cccDNA的几乎完全减少。这些数据继续强调了ARCUS基因编辑平台在实现功能性治愈方面的潜力，并支持PBGENE-HBV继续开发，计划提交CTA/IND申请。
小番健康结语：另有一项临床前研究被本届欧肝会授予大会最佳报告奖，即星汉德生物与德国汉堡大学-艾本多夫医学中心和慕尼黑工业大学研究人员共同公布双特异性抗体（Anti-HBs×CD3和Anti-HBs×CD28）临床前研究（乙肝双抗组合SCG201/SCG211），它们通过重建HBV的特异性免疫反应来驱动T细胞彻底清除HBV感染，这项研究具有一定突破性意义后续也会介绍。
昨天介绍的有关基因编辑疗法在研创新药PBGENE-HBV新数据，是在2023年欧洲肝脏大会期间口头报告的。今天介绍的临床阶段生物技术公司（Precision BioSciences）对PBGENE-HBV新数据的点评是在欧肝会期间公布的。
