本期为大家带来中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心赵贝贝主治医师的贝林妥欧单抗专题科普，一起学习吧~
2024年6月14日，贝林妥欧单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准“无论微小残留病（MRD）状态，新诊断成人/儿童CD19阳性费城染色体（Ph）阴性B-ALL患者巩固治疗”适应证。
FDA官网截图一度被称为“明星药物”的贝林妥欧迎来了它的高光时刻，它可以治疗MRD阳性的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），不仅能够用于一线治疗，还可以用于化疗不耐受患儿的替代治疗和桥接HSCT及预防HSCT后复发。在免疫治疗曙光频现的今天，作为医务人员，我们要让经典方案可流传，也要让免疫治疗一路繁花，才能在儿童白血病的治愈率上再攀高峰！
本篇文章就来讲讲，贝林妥欧到底是什么药？能为哪些孩子带来新的希望呢？
儿童急性淋巴细胞白血病
值得努力
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤疾病，ALL主要包括急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）；其中B-ALL约占ALL的80-90%。急淋白血病的5年生存率已经从1968年的10%提升到了如今的90%，这是不是比很多考试的通过率还高？
而且5年生存率不是只能活5年，而是指从确诊那刻起，经过5年，孩子没有复发就叫治愈了。所以家长们要有信心，努力是值得的。
但是有一个现实也是需要去面对的，就是仍有10%~15%的患儿表现为复发/难治类型ALL。
我们重点需要关注哪些方面呢？
第一个关键点就是看孩子能不能缓解。缓解的意思就是在规定的时间内，数一百个细胞，其中“坏”细胞要小于5个。
第二步要看在规定时间内，微小残留病（MRD）是否阴性。微小残留病需要借助仪器去监测，目前常规认为1万个细胞中找不到一个“坏”细胞，也就是通常说的小于1x10-4，就是阴性的，就是我们的目标（随着监测技术的发展，这一标准会不会改变，我们拭目以待）。
除此之外，我们还要判断是不是难治性白血病。
请注意，并不是一住院就能马上知道这三个问题的答案，而是需要大约治疗三个月以后。这三个问题关系到治愈率及复发率，固然重要，但是也不必天天纠结，照顾好孩子的身体状况，让每个疗程的化疗都能顺利结束，这是最重要的前提。
这里涉及到的几个重要概念包括：
完全缓解
即CR，谈的是骨髓形态，骨髓形态原始+幼稚淋巴细胞
复发
儿童急淋白血病的复发有骨髓复发（形态学上达CR后，外周血或骨髓出现原始和幼稚细胞在5%以上）、中枢神经系统复发（脑脊液发现了5个以上白细胞并且找到白血病细胞）和睾丸复发（临床超声或活检证实）。
难治
诱导治疗结束后未达CR的患者。
微小残留病（MRD）
指白血病经过系统治疗后，体内仍残留的部分白血病细胞，包括流式MRD、融合基因定性和定量等等。所以这就是做检查的重要性，我们要多找一些标记“坏”细胞的标志物，才能更好的监测效果。但是标志物可能每个孩子都不一样。
总体上来说，复发患儿的五年生存率为40%~70%。要注意复发也分早中晚，我们常常根据复发距离初次诊断的时间分为极早期、早期和晚期复发，极早期复发就是距离初次诊断时间小于18个月；早期复发是距初次诊断大于等于18个月，且距离治疗结束时间小于等于6个月；晚期复发是指距治疗结束时间大于6个月。所以家长们要记住治疗结束的时间。
晚期复发的患儿再次治疗效果是不错的，但是极早期复发的患儿预后较差，生存率较低（AALL研究报道，3年无事件生存率（EFS）：11%-16%，总生存率（OS）：8%-18%）。
儿童复发/难治性急性白血病的患儿长期生存率进一步降低，仅约30%。如果一旦遇到，请家长们先明确三个问题：
1. 孩子是属于极早期、早期还是晚期复发？
2. 哪个部位复发？
3. 第一关闯完能否缓解？是否是复发/难治性？
这些问题涉及到接下来的治疗方案。
哪些患者适合使用
贝林妥欧单抗？
儿童急性淋巴细胞白血病的三大治疗手段是化疗（包括经典化疗药物+靶向药物）、免疫治疗（CAR-T/贝林妥欧单抗等）和造血干细胞移植，初诊的患儿首选化疗。然而儿童复发//难治性急性白血病的治疗极为困难：传统细胞毒性化疗缺乏特异性，在杀死肿瘤细胞的同时也可能损害正常组织和器官，引发不良反应，严重情况下可危及患儿生命；化疗导致的重度骨髓抑制亦使得患儿的感染风险上升，患儿需长期住院治疗，严重干扰其正常生活。
为了再次实现缓解及尽早缓解，这种情况下除了一些传统的化疗药物，免疫治疗就会提到主要的位置，即使要进行造血干细胞移植，也需要借助化疗药物、靶向药物及免疫治疗先行治疗，降低肿瘤负担。接下来就重点介绍一下免疫治疗的新晋明星药物——贝林妥欧单抗。
如果说去年贝林妥欧是“新晋明星”，今年它更像“显眼包”。其实这个药上市已经快10年了，加上前期临床试验的应用至少10年以上。
2014年，国外上市，治疗成人复发难治性费城染色体阴性前体B细胞ALL；
2016年，儿童适应证获批；
2017年，适应证扩展至包含Ph阳性的成人及儿童复发难治性ALL；
2020年，国内上市；
2022年4月，适应证扩大到儿童，成为国内唯一获批用于儿童R/R-B-ALL患者的免疫治疗药物；
2024年6月14日，贝林妥欧单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准“无论微小残留病（MRD）状态，新诊断成人/儿童CD19阳性费城染色体（Ph）阴性B-ALL患者巩固治疗”适应证。
贝林妥欧单抗作为靶向CD19和CD3的双特异性免疫治疗药物，通过激活患者体内的T细胞来杀灭肿瘤细胞，在多个临床研究中证实了与传统化疗相比能够大幅提升疗效和安全性，同时也为目前临床治疗提供了全新的免疫治疗思路，打开了儿童急淋治疗新局面，为更多患儿带来了新的希望。那么CD19在哪里找呢，在这张报告单里找，急性白血病免疫分型。
说到免疫治疗，还有一种大家很关注的疗法叫CAR-T治疗，也有靶向CD19的。那么贝林妥单抗与CAR-T有什么区别呢？
首先CAR-T治疗需要时间。具体过程是从患者体内采集T细胞，通过基因改造变成CAR-T细胞，然后在实验室里养到足够的数量，再回输到体内，就能够精准识别肿瘤细胞，并消灭肿瘤细胞了。但是因为患者往往已经经历了很多次化疗，T细胞受损严重，有可能根本采集不到足够数量的T细胞去进行生产；另一方面经过多次化疗后的T细胞质量差，也会影响到CAR-T治疗的效果。不仅如此，CAR-T细胞引起的细胞因子风暴（免疫治疗的副作用之一）相比贝林妥欧单抗也要强烈些，对于患者来说风险更大。
相比之下，贝林妥更容易获得，能给患者争取更多的时间，安全性也更高。但是贝林妥欧单抗较CAR-T免疫治疗的持续性有限，缓解后需尽快桥接其他治疗，或者造血干细胞移植。
所以对于复发难治和MRD持续不转阴的患者、或者是化疗不耐受的患者，可以进行综合评估，看贝林妥欧单抗治疗是否会让患者从中获益。
贝林妥欧单抗的官方适应证包括两条：
1.无论微小残留病（MRD）状态，新诊断成人/儿童CD19阳性费城染色体（Ph）阴性B-ALL患者巩固治疗；
2.用于治疗成人和儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。
这些患者，可以从毒性更小、更安全有效的免疫靶向治疗中获益，尤其对复发难治的患者，大多数可以通过贝林妥欧单抗的治疗达到缓解。对于早期还有残留的患儿来讲，也是不错的选择。就像种庄稼除虫，当然是早除干净，才能有更好的收获。
好药值得拓展，临床医生们也在积极探索，希望能将贝林妥欧单抗拓展到更多的适应证，比如：
1.对原发耐药，或者化疗不耐受的患者，比如初治缓解不好、婴幼儿等；
有治疗中心开始将其用于有预后不良因素的患儿联合化疗后的巩固治疗，至于疗效如何，还有待进一步观察。美国国立综合癌症（NCCN）指南中，对于首次早期或晚期复发、造血干细胞移植后首次复发以及多次复发或难治的，以及强化巩固化疗后MRD阳性的B-ALL儿童患者，推荐使用贝林妥欧单抗。
2. 化疗中并发严重感染、特殊部位感染或者化疗的其他毒性，严重过敏、胰腺炎等，不能很好接受化疗的患者；
在治疗最初的前几个月，会集中应用培门冬酰胺酶治疗，培门冬最大的副作用就是胰腺炎，严重的胰腺炎不仅危害生命，而且会影响治疗方案。
培门冬酰胺酶在1970年开始应用于儿童急性淋巴细胞白血病的治疗，在短时间内将患者的生存率从不到50%提高到70%以上，所以培门冬酰胺酶对于预后是很重要的。通常认为少用培门冬的病人药疗效差，如果只有50%的完成率对预后可能会有不良影响（有些研究认为对于低危组影响不大）。
胰腺炎分为轻型和超重型，一旦发生，严重的会是几个月，甚至半年以上。方案中规定，对于轻型的胰腺炎，可以选择继续尝试培门冬，但是胰腺炎发生率会进一步增加；对于严重型的胰腺炎不建议继续使用。不仅是胰腺炎，过敏问题等也会造成这个药物在体内不能充分发挥作用。
有很多家长都会面临这个问题，很着急，甚至恐慌和无助。然而当贝林妥欧单抗这个药物出现后，解决了一部分患儿家长的问题。由于安全性和有效性，在长时间不能如期进行传统药物化疗的患儿中，可尝试应用贝林妥欧单抗，一是给身体恢复的时间和机会，二是也能帮助清理部分坏细胞。当情况好转的时候，可以继续后续治疗，提高生存率。
3. 与二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼联合用于新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，与三代酪氨酸激酶抑制剂博纳替尼联合用于新诊断及复发或难治性费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者；
4. 复发/难治，CD19阳性高表达的患者；
5. 移植前或移植后进一步清除残留的患者；
6. 早期考虑使用贝林妥欧单抗，尽量避免MRD阳性或高危患者进一步发展成难治复发的情况。
等等
以上几种情况尚未正式纳入标准临床治疗流程，具体使用要以主治医生评估意见为准。
深度残留检测
哪些人适用？
最近临床的一项监测技术也成为了“明星”——用二代测序技术进行MRD监测，也就是大家常说的深度残留，这究竟是什么呢？
MRD监测，也就是微小残留，用于检测体内还有没有坏细胞。常用三大方法，首先是流式细胞技术，监测的水平是1万个细胞里是否有坏细胞，如果没有就是阴性的；第二种是PCR技术，比如白血病融合基因筛查监测，不如数字PCR。数字PCR可以在10万个细胞里找坏细胞；第三种就是二代测序技术，可以在100万个细胞里找坏细胞，确实是非常精细的技术。
想做深度残留，需要先知道什么呢？
第一，仅适用于B系淋巴细胞或浆细胞来源的肿瘤，不适用于髓系及其他非B系淋巴细胞肿瘤。如果肿瘤细胞处于B细胞分化发育之前以及B细胞发育较早期阶段时，可能检测不到。
第二，不适合治疗后或治疗前肿瘤负荷较低的样本。
第三，检测灵敏度可达10-6，即100万个有核细胞中可检测出1个克隆性细胞，在临床上对于判断预后具有一定的意义。浙江省儿童医院的徐晓军主任团队的研究发现，在完成诱导治疗后，如果ALL患儿的NGS-MRD水平＞10-4，并在接下来的3个月白血病治疗中未能实现转阴或降至低于10-6水平，那么这部分治疗效果相对较差。
总之，并不是所有的急性淋巴细胞白血病的患儿都适合这个监测，做该项监测的目的是把潜在预后不良的患者找出来。
贝林妥欧单抗的用法
贝林妥欧单抗在国内的临床应用中还有这三个问题：
1. 目前国内并没有统一的治疗周期，一般是14天或者28天算一个周期，具体几个周期，尚无定论；
2. 剂量爬坡的情况基于肿瘤负荷的情况；
3. 贝林妥欧单抗尚未进入医保，费用昂贵。
药物说明书中基于患者体重的推荐剂量和用药方案如下表所示：
1个诱导或巩固周期包括连续静脉输注28天，之后14天停药间歇；1个持续治疗周期包括连续静脉输注28天，之后56天停药间歇，这是说明书推荐的标准用法。但是我们在用药方面也在进行更多的探索，希望能够让贝林妥欧单抗这个药物除了安全、有效以外，尽量再加个用得起的标签。
有家长说了，贝林妥欧单抗是24小时不间断输注，而且要输注14天到28天，这也太不方便了。其实有两种方式，一种是电子输液泵，患儿戴上后也不影响活动；还有一类是便携泵，对于低龄患儿来讲，特别方便，一个包斜背着，啥也不耽误。请家长们一定注意输液泵和便携泵输注的情况，是否有折管，是否有漏液等情况，及时发现问题，及时调整。
贝林妥欧单抗有什么副作用？
贝林妥欧单抗的一个特点是安全，但安全不等于就没有副作用，只是副作用可控。根据药理作用说明和实际病例来看，副作用主要有以下几点：
①细胞因子释放综合征：
在临床试验中有15%的复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者和7%的微小残留病灶阳性的急性淋巴细胞白血病患者报告了细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征发生的中位时间为输注开始后2天，消退的中位时间为5天。主要表现包括发热、头痛、恶心、乏力、低血压、ALT升高、AST升高、总胆红素升高以及弥散性血管内凝血等。
②神经系统毒性：
大约65%的患者在临床试验中发生了神经系统毒性。发生首项事件的中位时间为治疗的前2周内，尤其前两天内，大多数神经系统事件可以消退。主要表现为头痛、震颤、抽搐、神经异常亢奋不能自控等。神经系统毒性有时候也不典型，所以要细心。
另外，有的还可能会出现感染、肿瘤溶解综合征、粒细胞减少/偶有胰腺炎等情况，需要引起注意。
在贝林妥治疗的时候最常见的表现就是发热，家长一提发热就紧张，但其实发热是很常见的，几乎都会发生，其实可以理解成贝林妥进入体内就像打仗一样，坏细胞越多，打仗越激烈，发热越高。
我尝试过这样的心理暗示，在用之前，我会告诉家长和孩子，发热是标配，几乎都会发烧，很正常，只要我们做好监测，做好护理，让贝林妥在我们体内安心去打仗，我们就做好后勤，给它加油。通过这样的方式，家长面对发热淡定多了，小朋友们也淡定多了。
白细胞减少也很常见，我们需要注意饮食卫生，个人卫生，减少感染发生。另外还可能会发生可逆的中枢神经系统症状、抽搐、免疫球蛋白定量下降，有的孩子会有严重的口腔溃疡，会比较容易感染。家长们需要注意监测，结合患儿自身情况，必要时补充免疫球蛋白。
贝林妥欧单抗治疗期间如何护理？
在贝林妥欧单抗治疗过程中大家要各司其职。
1. 医生会针对该药的情况，做好预防，降低肿瘤负荷，抗过敏、预防抽搐，监测血压、血氧饱和度、心率等；
2. 发热期间，注意做好体温及生命体征的监测，做好物理降温；
3. 合理休息，避免感染，均衡饮食；
4. 注意输液管道等情况，提早发现输液过程问题；
5. 心理的陪伴。
贝林妥欧单抗治疗期间针对发热等不适，我们会完善很多的检查，最重要的三项是细胞因子，铁蛋白和C反应蛋白。这些指标的意义是什么呢？我们要根据细胞因子/铁蛋白/C反应蛋白等的变化幅度大小来评估细胞因子风暴的严重性，以及是否快要恢复，给贝林妥欧单抗治疗是暂停还是继续提供决策依据。所以请家长们一定要听医生安排完善相关检查，为顺利治疗保驾护航。
贝林妥欧单抗虽好，但也不是万能的
1.贝林妥欧单抗治疗期间，需要行腰穿+鞘注治疗，贝林妥对中枢神经系统白血病效果欠佳，对仅髓外复发效果不佳，对睾丸白血病尚无研究。
2.不要滥用贝林妥，贝林妥不是万能的。而且贝林妥也可能耐药。
3.贝林妥治疗后，目前尚无明确的依据说就不化疗，或者不移植了，该用化疗维持就维持，该桥接移植就抓紧时间。复发的患儿使用贝林妥后可以不移植？也得分情况。对于晚期单纯骨髓复发的患儿是不是可以在应用贝林妥后不做移植呢？需要尝试。贝林妥有效时间短，切勿错过这来之不易的缓解状态，好的缓解状态为造血干细胞移植的成功及降低移植后复发提供了保障。
4.输注过程中，到时间应该弃去。贝林妥在4度冰箱可以存放一周，但常温下在稳定剂的保护下是24小时，输液器的液体是已经计算在内了，所以到时间应该弃去，至于短时间不弃去会怎样，目前不详。
5.很多孩子面临巯嘌呤未按剂量口服时，是否可以应用贝林妥，尚待研究。
6.CAR-T细胞治疗后是否对后续贝林妥疗效有影响，尚不统一。等等。
以上几点注意事项，多听听自己的主管医生建议，不要盲目使用。
儿童急性淋巴细胞白血病患儿初诊首选经典化疗药物和靶向药物，而不要盲目追求贝林妥欧单抗；有条件应用贝林妥欧单抗，也要根据患儿的实际情况及主管医生的评估；很多情况患儿病情危急，需要短时间深度清除坏细胞，为后续治疗提供机会，此时该出手时就出手。
现在，贝林妥，你可“拿捏”？那就让我们一起去“拿捏”儿童白血病，携手护孩子们周全！
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课程讲师｜赵贝贝
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
儿童血液病诊疗中心 主治医师
课程助教｜左佳
排版｜夏雨
校对｜亚丽
