2021美网男单首轮，三号种子西西帕斯迎战前赛会冠军穆雷，穆雷大比分2-1领先，第四盘西西帕斯发威6-3拿下。双方2-2进入到了决胜盘。
第一盘，西西帕斯拿下一局，穆雷强势发威连破带保连赢五局以5-1领先，穆雷6-2拿下第一盘。第二盘，双方进入各自保发六局，进入抢七，穆雷一度6-4，西西帕斯7-6反超最终9-7拿下。第三盘，先发的穆雷取得破发之后，以3-0领先，穆雷保持住了优势以6-3拿下。穆雷大比分2-1领先。
第四盘第一局，西西帕斯保发。第二局，穆雷40-0局点，西西帕斯连续得分破发2-0。第三局，西西帕斯40-15局点，穆雷追平，西西帕斯连得两分保发。第四局，西西帕斯再次破发4-0领先。第五局，西西帕斯直落四分保发5-0领先。
第六局，穆雷追回一局。第七局，穆雷40-0破发点，西西帕斯两个ace追分，穆雷把握住机会破发。第八局，西西帕斯40-30盘点，穆雷连续得分成功保发。第九局，西西帕斯第二个发球胜盘局，西西帕斯把握住机会拿下。西西帕斯6-3拿下第四盘，比赛进入决胜盘。
