2022ASCO会议已落下帷幕，但其带来的影响与热度却持续存在。【肿瘤资讯】将ASCO继续教育中最精彩的内容撷采出来供诸位医学人士参考。HER2扩增是新的结直肠癌标志物，可预测转移性结直肠癌（mCRC）对抗EGFR治疗缺乏反应，筛选可能获益于抗HER2治疗mCRC。虽然只有5%mCRC存在HER2扩增，但抗HER2治疗的高效性和安全性使得评估HER2状态具有重要意义。
本文详细介绍了HER2作为结直肠癌标志物的预后和预测价值，评估了其治疗作用和未来发展方向
（本文属于系列文章，共四篇，此为篇四）。
篇四
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抗HER2治疗耐药机制
除了开发新的抗HER2药物外，最重要的是应明确抗HER2治疗的原发和获得性耐药机制。如上所述，约50%-70%HER2扩增mCRC对抗HER2靶向治疗无反应，即便获得客观反应或疾病控制，也可能在治疗期间出现继发耐药。
抗HER2治疗的耐药机制在乳腺癌中进行了充分研究。最常见的是PI3KCA突变或PTEN缺失，异常激活下游信号通路（如PI3K/Akt/mTOR）；存在非活性靶受体，多由截短HER2受体缺少曲妥珠单抗胞外结合域所致；HER3及其激活配体heregulin或neuregulinβ1过表达，触发HER2-HER3异源二聚；HER2扩增消失；发生HER2突变。
初步数据表明，CRC中HER2平行通路或下游效应器（如RAS和PI3KA）激活与HER2阻断的原发和继发耐药相关。HERACLES-A研究中，治疗开始前的ctDNA中，6/7例难治患者可检测到RAS/RAF改变，4例疾病控制后病情再次进展患者的ctDNA中也发现了新的RAS/RAF突变克隆。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其他疾病进展后检测到的改变包括HER2、EGFR、PIK3CA和PTEN突变。低HER2水平可能是抗HER2治疗缺乏反应的另一机制：MyPathway研究的事后分析表明，HER2拷贝数高于中位数的患者有更多的客观反应；HERACLES-A研究的转化分析显示，HER2基因拷贝数大于临界值与更长中位PFS（29周和16周）和更多患者获得治疗反应相关。
对抗HER2治疗产生耐药的患者继续HER2阻断治疗是正在研究的问题。II期HERACLES RESCUE研究旨在评估HERACLESA研究中拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗的HER2阳性mCRC患者进展后TDM1的治疗作用。HERACLES-A研究中曲妥珠单抗+拉帕替尼获得性耐药mCRC的异种移植物临床前模型中，高水平HER2表达模型采用TDM1治疗可致肿瘤明显退缩。了解这些机制对于更好地选择最有可能获益于抗HER2治疗的患者以及开发新的治疗策略克服耐药非常重要。
未来方向
dMMR/MSI-H mCRC的免疫治疗很有前景，有三种FDA批准的检查点抑制剂：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和伊匹木单抗。多项研究正在评估检查点抑制剂与其他药物（化疗或靶向治疗）联合治疗微卫星稳定或错配修复正常mCRC，包括HER2阳性亚组采用检查点抑制剂联合抗HER2治疗。
治疗性癌症疫苗是免疫治疗的一部分。癌症疫苗包括肽、树突状细胞、DNA、RNA和病毒疫苗载体。几种T淋巴细胞可识别的具有免疫原性的HER2/neu肽已纳入癌症疫苗。该策略的初步治疗结果相互矛盾，需要进一步评估免疫疫苗单独或与检查点抑制剂联合治疗mCRC的获益。
另一个有吸引力的治疗是嵌合抗原受体T细胞治疗，该方法治疗恶性血液病已取得阳性结果。研究表明，嵌合抗原受体T细胞可识别肿瘤表面表达的肿瘤相关抗原，进而消除肿瘤细胞。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。有研究正在评估抗HER2嵌合抗原受体T细胞治疗的安全性和有效性。其他免疫细胞嵌合抗原受体治疗也在研究中，如自然杀伤细胞和巨噬细胞。临床前研究表明上述新兴免疫治疗具有良好的抗肿瘤活性，不久的将来有望成为HER2阳性mCRC另一有前景的治疗选择。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
