双靶机制，协同增效！Lunsekimig带来哮喘治疗新突破

支气管哮喘（以下简称“哮喘”）是一种复杂的异质性疾病，其炎症分型是备受瞩目和深入研究的焦点。近几年发表的国内专家共识以及2023年版全球哮喘防治创议（GINA 2023）依据“免疫-炎症”介导特征将哮喘分为：2型哮喘和非2型哮喘[1]。随着对哮喘炎症途径的探索，可治疗靶点不断涌现，为哮喘治疗带来了更多选择。其中，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白细胞介素（IL）-13受到广泛关注。

TSLP在炎症级联反应中位于上游地位，可介导2型炎症反应和非2型炎症反应[2]。研究证实，不论研究对象的基线2型炎症生物标志物水平如何，靶向TSLP的治疗均可降低其年急性发作率[3]。IL-13则是2型炎症下游的中心环节，与黏液分泌、气道高反应等密切相关[4]。研究显示，对于中重度哮喘患者，靶向IL-13和IL-4共享受体亚基的治疗可有效减少其年急性发作，改善肺功能和哮喘控制，还可减少口服糖皮质激素用量[1]。

而同时阻断TSLP和IL-13可能产生协同作用，疗效更强。基于此，Lunsekimig（SAR443765）被设计并研发出来。其研究进展如何？又有怎样的临床应用潜力？本文将梳理相关内容，以飨读者。

结构独特，Lunsekimig可双重阻断TSLP与IL-13

Lunsekimig是哮喘治疗领域首个双重阻断TSLP与IL-13的纳米抗体，具有独特的结构优势：

✓ 纳米抗体[5-8]：体积小，仅有传统单克隆抗体的十分之一；高稳定性，耐PH值变化、耐高温；纳摩尔至皮摩尔级别的高亲和力；高溶解度；与传统单克隆抗体相比，与人类重链可变结构域具有较高的序列同源性，临床副作用可能更少。

✓ 5个位点[5,9]：包含2个不同的TSLP表位、2个不同的IL-13表位以及1个人血清白蛋白表位（以延长血浆半衰期）（图1）。

图1 Lunsekimig结构

凭借这一独特的纳米抗体结构和5个高亲和力的结合位点，Lunsekimig可同时阻断炎症上下游通路，有望带来更好的抗炎效果。相关研究展现了Lunsekimig优越的治疗潜力。

潜力初显，Lunsekimig疗效与安全性的初步探索

根据欧洲呼吸学会年会（ERS 2024）上公布的体外实验结果，与单独靶向TSLP或IL-13相比，Lunsekimig可更有效地抑制胸腺活化调节趋化因子（TARC）和嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）的产生[9]。此外，Lunsekimig可显著降低血浆IL-13和TSLP水平，从而下调相关基因（retnla和clca1）的表达，达到抑制炎症的效果[9]。

这支持了双重靶向TSLP和IL-13可能产生协同作用的假设，也为进一步开展临床研究提供了理论支持。前段时间发布的Ⅰ期临床试验（NCT05366764）结果揭示了Lunsekimig的疗效与安全性[5,8,10,11]。

这项随机、安慰剂对照、平行设计的Ⅰ期临床试验可分为3部分。其中，第1部分和第3部分的结果显示，Lunsekimig在健康成人中耐受性和安全性良好，免疫原性无临床意义，且在研究的剂量范围内，其药代动力学曲线均呈线性[5]。

第2部分则在需要使用GINA 2020建议的1~3级或第4级哮喘治疗药物[同时按需使用短效β2受体激动剂（SABA）]、基线呼出气一氧化氮（FeNO）≥25 ppb的哮喘患者中开展。其结果显示，相较于安慰剂，单剂量Lunsekimig（400 mg）治疗[8,10,11]：

第1周即快速降低FeNO，第4周时FeNO显著降低达40.9 ppb（90%CI：-55.43，-26.39）。

• 第1周即迅速改善患者使用支气管舒张剂前第一秒用力呼气容积（pre-BD FEV1），平均较基线增加达260 mL；在基线pre-BD FEV1＜80%预计值的患者中，这一增加可高达386 mL。

• 降低血液中2型炎症生物标志物[IL-5、嗜酸性粒细胞（EOS）、血清免疫球蛋白E（IgE）、eotaxin-3、TARC]水平。

• 第8天患者的外周气道阻力（R5-R20）降低0.087 cmH2O/L/s，电抗面积（AX）降低0.20 cmH2O/L；在基线pre-BD FEV1＜80%预计值的患者中，R5-R20和AX分别降低0.945 cmH2O/L/s和22.25 cmH2O/L。

• 治疗后不良事件（TEAE）发生率与安慰剂组相似，最常见的TEAE为鼻咽炎和注射部位反应，且所有TEAE均为轻度或中度。

上述研究结果提示，Lunsekimig或可更好地抑制气道炎症、早期改善肺功能和小气道功能障碍，且安全性和耐受性良好，进一步证实了Lunsekimig的临床应用潜力。

未来可期，LunsekimigⅡb期临床研究正在进行中

基于前期研究结果，Lunsekimig的Ⅱb期、全球多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验（NCT06102005）已在美国获得许可并正式启动，预计于2026年6月30日完成[12]。

该研究旨在探讨对于需要使用GINA 2020建议的第4级或第5级哮喘治疗药物且确诊为中度至重度哮喘≥12个月、基线时哮喘控制问卷（ACQ-5）评分＞1.5分的患者，Lunsekimig的有效性、安全性以及耐受性。研究主要终点为年急性发作率，次要终点包括pre-BD FEV1较基线改变情况、ACQ-5评分下降≥0.5分的患者比例以及FeNO较基线改变情况等。

值得注意的是，Lunsekimig在国内的临床研究同样进展迅速，今年已先后三次获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）的默示许可。前两次获得许可的是成人中重度哮喘的治疗，而最近一次则是针对成人高风险哮喘的治疗（图2）[13]。这标志着Lunsekimig在这两类患者治疗领域中的开发获得了官方的认可和支持，也为Lunsekimig的未来应用提供了坚实的基础。



图2 Lunsekimig三次获得CDE默示许可

总结

Lunsekimig作为哮喘治疗领域的首个双重阻断TSLP与IL-13的纳米抗体，具有独特的结构和多结合位点的优势，已经在临床前和早期临床研究中展现出显著的治疗潜力。近期国内外对其临床试验的批准，也正是对其治疗潜力的认可。期待Lunsekimig在接下来的临床试验中取得积极结果，为广大哮喘患者带来更多的治疗选择与希望。

参考文献：

[1]苏楠. 国际呼吸杂志，2024，44(04):373-382.

[2]Gauvreau GM, et al. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(8):777-792.

[3]Corren J, et al. Allergy. 2022;77(6):1786-1796.

[4]刘辉国. 国际呼吸杂志，2023，43(12):1365-1370.

[5]Deiteren A, et al. Clin Transl Sci. 2024;17(6):e13864.

[6]Hanlon A, et al. Ther Adv Hematol. 2020;11:2040620720902904.

[7]Mei Y, et al. Front Pharmacol. 2022;13:963978.

[8]Rogliani P, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2024;33(1):39-49.

[9]Y. Wang, et al. https://live.ersnet.org/programme/presentation/563171. 截至2024/12/02.

[10]A. Deiteren, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207:A6816.

[11]A. Deiteren, et al. https://publications.ersnet.org/content/erj/62/suppl67/oa4296. 截至2024/12/02.

[12]Dose Ranging Study of Lunsekimig Compared With Placebo-control in Adult Participants With Moderate-to-severe Asthma (AIRCULES). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06102005?term=NCT06102005&rank=1. 截至2024/12/02.

[13]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c. 截至2024/12/02.

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