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　　首选、次选、备选用药方案，一文说清！

　　撰文| 师春焕

　　真菌性肺病是由曲霉菌属、念珠菌属、隐球菌属及毛霉菌目等致病性真菌引起的深部真菌感染。本类疾病具有显著宿主选择性特征，常见于接受肿瘤化疗、器官移植、糖皮质激素治疗等免疫抑制状态患者，以及长期应用广谱抗生素导致菌群失调的危重患者。

　　值得注意的是，随着现代医疗中免疫抑制治疗、侵入性操作及抗菌药物广泛使用，其临床发病率呈现持续上升趋势，已成为呼吸系统感染领域的重要挑战。今天，我们一起理清真菌性肺病的分类和诊断标准，明确不同类别疾病的治疗方案！

　　如何辨真凶：真菌性肺病的诊断及鉴别要点

1

　　变应性支气管肺曲霉病（ABPA）

　　▌

　　相关疾病：

　　哮喘，特别是难治性哮喘或重度哮喘；

　　其他疾病：支气管扩张症、慢阻肺病、肺囊性纤维化等。

　　▌必需条件：

　　同时具备：（1）血清烟曲霉sIgE水平升高（>0.35kUA/L）或烟曲霉皮肤试验速发反应阳性；（2）血清总IgE水平升高，通常>1000U/mL，但如果满足其他条件，≤1000U/mL也可考虑诊断；

　　▌其他条件：

　　（1）外周血嗜酸性粒细胞>0.5×109/L；使用激素者可正常，以往的检查结果可作为诊断条件；（2）影像学表现与ABPA一致的肺部阴影（可为一过性病变或持久性病变）；（3）血清烟曲霉sIgG抗体升高。须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条方可诊断ABPA[1]。

2

　　侵袭性肺曲霉菌病

　　根据侵袭性肺真菌病分级诊断标准，分为确诊、临床诊断、拟诊3级[2]。临床诊断由宿主因素、临床标准及微生物学标准3部分组成。确诊需要具备病例组织学、细胞病理学、直接镜检来自针吸或活检的组织标本，发现真菌菌丝，并伴有相应的肺组织损害。或者从临床及影像学显示的病灶部位，通过无菌操作取的标本培养出曲霉菌。

3

　　慢性肺曲霉病

• 　　肺曲霉球：放射学证据结合微生物学证据[3]，放射学检查发现肺空洞中有圆形肿块，并且微生物学检查发现曲霉为致病菌，通常是痰培养阳性或血中可检测到曲霉IgG。

• 　　慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）[4]：以下表现至少存在3个月：①慢性肺部症状或慢性疾病或进行性放射学异常，伴有空化、胸膜增厚、腔周浸润，有时出现真菌球；②曲霉IgG抗体升高或其他微生物学证据；③没有或只有轻微的免疫功能低下，通常伴有一种或多种潜在的肺部疾病。

4

　　非HIV患者肺隐球菌病

　　诊断方法包括[5]：组织学检查（肺组织中见典型酵母细胞确诊）、真菌培养（培养出隐球菌确定诊断）、血清隐球菌抗原检查（免疫功能受损者阳性率56%~70%，免疫正常者敏感性差）和影像学检查，宏基因组二代测序（mNGS）可早期发现感染。

5

　　肺毛霉病

　　病原学诊断方法包括微生物学（直接镜检、培养等）、组织病理学（活检组织诊断是确诊重要手段）及分子生物学方法（mNGS检查）[6]。

6

　　念珠菌肺炎

　　念珠菌肺炎的诊断主要根据宿主高危因素（呼吸科侵袭性念珠菌病的主要危险因素是宿主免疫功能低下、反复使用广谱抗生素、严重中性粒细胞减少、化疗引起的粘膜炎和住院时间过长）、临床特征、病原学检查结果进行分层诊断。

　　确诊：无菌体液或组织标本真菌培养为念珠菌和/或组织病理见侵袭性念珠菌病特征性改变[7]。

　　表1 主要真菌性肺病鉴别诊断要点[8]

　　用药“宝典”：抗真菌药物分类与作用机制

　　抗真菌药物根据作用靶点可分为四大类。

　　表2 抗真菌药物分类和特点[9,10]

　　用药方案盘点：抗真菌药物的选择[9-12]

1

　　曲霉病

　　①变应性支气管肺曲霉病（ABPA）：

• 　　首选方案：伊曲康唑（200mg/次，口服，2次/d，疗程4~6个月；如需继续用药，可减至200mg/次，1次/d，4~6个月）。

• 　　备选方案：伏立康唑（200mg/次，口服，1次/12h，体重≥40kg；或100mg/次，口服，1次/12h，体重

• 　　替代方案：泊沙康唑（无效或无法耐受伊曲康唑、伏立康唑时使用），300mg/d口服（需监测肝功能和药物相互作用）。

　　②慢性肺曲霉病

• 　　一线方案：伏立康唑、伊曲康唑

　　伏立康唑：①静脉：首日负荷剂量6mg/kg每12小时，次日维持剂量4mg/kg每12小时；②口服：200~300mg每12小时（体重≥40kg）；100mg每12小时（体重

　　伊曲康唑：口服200mg/次 q12h（需监测药物浓度及心功能）。

• 　　替代方案：口服泊沙康唑（治疗失败或对三唑类药物不耐受或耐药时）

　　泊沙康唑：①混悬液200mg tid；②片剂：第1天300mg bid，然后300mg qd；③静脉注射：第1天300mg bid，然后每天300mg qd。

• 　　补救方案：静脉注射两性霉素B（或棘白菌素类，如米卡芬净）

　　治疗失败或三唑类药物耐药或有严重药物副作用时使用。

　　③侵袭性肺曲霉病

　　首选方案：伏立康唑（初始治疗后可改为口服200mg，每天两次）。

　　联合治疗：重症患者可联合棘白菌素类药物（如卡泊芬净、米卡芬净）。

　　替代方案：泊沙康唑、艾沙康唑。①艾沙康唑：首日200mg每8小时（静脉），次日200mg每日一次；②泊沙康唑：300mg/d口服（需监测肝功能和药物相互作用）。

2

　　隐球菌病

　　①免疫正常患者

　　无症状：观察或氟康唑（200~400mg/d，治疗3~6个月）。

　　轻到中度症状：氟康唑（200~400mg/d，治疗6~12个月）。

　　替代：伊曲康唑（需监测药物浓度及心功能）、伏立康唑（用于氟康唑耐药或不耐受）、泊沙康唑（补救治疗）、艾沙康唑（无条件使用氟康唑或有禁忌证时）。

　　②免疫抑制伴弥散性感染或严重肺炎：

　　诱导治疗：两性霉素B（0.5~1mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100mg/kg/d），至少8周。

　　巩固治疗：氟康唑（200~400mg/d，至少12周）或伊曲康唑（200~400mg/d，至少12周）。

3

　　毛霉病

　　首选药物：两性霉素B脂质体。起始剂量：1mg/kg/d静脉，逐步递增至5mg/kg/d（耐受情况下）；总疗程：至少6~10周，累计剂量不超过3~4g。

　　替代方案：艾沙康唑：首日200mg每8小时，后200mg/d（需联合手术清除坏死组织）；泊沙康唑：300mg/d口服（用于无法耐受两性霉素B者）。

　　补救治疗：联合棘白菌素类（如卡泊芬净）或局部病灶切除。

4

　　念珠菌肺炎

　　非白念珠菌（光滑念珠菌、克柔念珠菌等）：首选卡泊芬净，耐药风险低。首日70mg静脉滴注，后续每日50mg，疗程根据病情调整（通常10~14天或更长）。

　　白念珠菌：首选氟康唑。首日400mg静脉滴注，维持剂量200mg/d；重症患者可增至400mg/d。

　　耐药菌株：伏立康唑或两性霉素B。

　　因人制宜：特殊人群如何用药？

　　①儿童：伏立康唑和两性霉素B脂质体制剂是儿童侵袭性真菌感染的首选药物，需根据体重调整剂量；泊沙康唑在儿童中的使用需谨慎，需监测肝功能和药物浓度。

　　②孕妇：伏立康唑和两性霉素B脂质体制剂是孕妇侵袭性真菌感染的首选药物，需避免使用唑类药物（如伊曲康唑）。

　　③老年人：老年人使用抗真菌药物时需注意肾功能和肝功能的监测，避免过量使用。

　　④肾功能不全患者：两性霉素B脂质体制剂和棘白菌素类药物（如卡泊芬净）是肾功能不全患者的首选；泊沙康唑在肾功能不全患者中可作为替代药物。

　　相辅相成or水火不容：抗菌药物相互作用知多少[13]

　　三唑类药物（如伏立康唑、伊曲康唑）：通过CYP450代谢，可能与其他药物（如华法林、苯妥英、他汀类药物）产生相互作用，需监测药物浓度。

　　两性霉素B：可能导致肾毒性，需避免与肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素）联用。

　　棘白菌素类药物（如卡泊芬净）：肝毒性较低，与其他药物的相互作用较少，但需注意与其他抗真菌药物的联合使用。

　　参考文献：

　　[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022 年修订版）. 中华结核和呼吸杂志，2022，45（12）:1169-1179.

　　[2]中国医师协会血液科医师分会, & 中国侵袭性真菌感染工作组. （2020）. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则 （第六次修订版）. 中华内科杂志, 59（10）, 754-763.

　　[3]Garcia-Vidal C, Alastruey-Izquierdo A, Aguilar-Guisado M, et al. Executive summary of clinical practice guideline for the management of invasive diseases caused by Aspergillus: 2018 Update by the GEMICOMED-SEIMC/REIPI. Enferm Infecc Microbiol Clin (Engl Ed). 2019;37(8):535-541.

　　[4]Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 63:e1.

　　[5]温海. 隐球菌感染诊治专家共识 [J]. 中国真菌学杂志, 2010, 5（2）:65-68.

　　[6]中国医药教育协会真菌病专业委员会，中国毛霉病专家共识工作组. 中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）. 中华内科杂志，2023，62（00）:1-9.

　　[7]中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识组. 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识. 中华内科杂志，2020，59（1）:5-17.

　　[8]中华医学会呼吸病学分会感染学组, 中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断和治疗专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30（11）： 821-834.

　　[9]实用抗感染治疗学（第 3 版）. 汪复，张婴元，人民卫生出版社. 2019: 338-350.

　　[10]童荣生,刘跃建,杨勇.药物比较与临床合理选择:呼吸科疾病分册[J].人民卫生出版社, 2014.

　　[11]戴维·吉尔伯特, 范洪伟. 热病：桑福德抗微生物治疗指南（新译第53版）M. 北京：中国协和医科大学出版社, 2024.

　　[12]卢晓阳,裘云庆.感染性疾病药物治疗的药学监护[M].人民卫生出版社出版,2021-10-01.

　　[13]刘治军,韩红蕾.药物相互作用基础与临床（第2版）[M].人民卫生出版社,2015.