合成生物学行业深度研究:绿色造物,智创未来

合成生物学行业深度研究:绿色造物,智创未来
2022年09月28日 10:26 未来智库官网

(报告出品方/作者:东兴证券,胡博新,林志臻)

核心观点:

1.加速绿色生物制造,开启新造物时代。合成生物学是一门新兴的综合学科,采用自下而上的策略, 重编改造天然的或设计合成新的生物体系。作为绿色制造的核心技术,合成生物学加速化学制造向生物制造的变革,是 实现医药、化工、食品、轻工等多产业升级的核心技术,其应用被欧美等发达国家作为颠覆性技术给与政策支 持。

2.系统工程,工具整合运用。合成生物学是一门整合酶工程、基因合成、基因测序、基因编辑等多种生物技术工具的系统工程,其运作过程包括前期阶段的底盘细胞筛选、催化酶构型设计、代谢路径构建优化,中期的细胞工厂的优化,通过“设计−构建−检测−学习”的循环获得最佳菌种和发酵工艺,最后进入工业化应用生产阶段。作为一门know-how的应用,经验和专利的累积构成了企业的核心竞争力,而达到工业化应用的细胞工厂甚至需要上十年时间的持续积累,先发企业在技术持续迭代中巩固在相应目标产物或者代谢路径中的优势。

1.合成生物学:加速绿色生物制造,开启新造物时代

合成生物学:自上而下,人造生命

合成生物学是对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成,甚至创建赋予非自然功能的 “人造生命”。合成生物学从脱氧核苷酸出发,经DNA小片段到DNA大片段乃至到整个基因组,从单一零散的元器件 到功能模块再到整个生命系统网络,“自下而上”地逐级构筑生命活动,实现从非生命物质到生命 体系的跨越。

合成生物学:革新传统的发酵工程

合成生物学并非传统的生物发酵,其菌种来自在上而下的工程化设计优化的细胞工厂,而非不 可控制的非理性诱变。合成生物学也并非独立于发酵,其最终目标产物也需要经过发酵和分离 才实现产业化,可以说合成生物学是发酵工程整合现代生物技术发展而来。

合成生物学:继承代谢工程学,快速更新迭代

合成生物学的产物范围突破了局限于原有自然菌种,可以根据市场需求筛选基因、合成基 因获得目标化学物,实现了从无到有的突破;菌种选育时间,产物收率提升都可以快速迭 代提高,高效的筛选使产物从少到多,成本价格快速下降。

合成生物学:政策支持,引领产业变革

2021年1月19日,美国工程生物学研究联盟(EBRC)发布了《工程生物学与材料科学:跨学科 创新研究路线图》,该路线图梳理了合成生物学和材料科学领域的研究基础和技术进步,通过 预测未来20年的技术突破能力和重大研究进展。

2.整合生物技术,元件工程化,系统集成化

合成生物学:技术融合,平台组合

作为一个整合系统,合成生物学集合多项生物的技术的应用,并在工程化思维下,将基因等组件化, 引入计算机系统进行模拟组合,因此我们从基础原理,工具技术,应用策略和应用落地等多维度进 行分析探讨。

酶催化:基础学科支撑,优势立足点

酶是机体内催化各种代谢反应最主要的催化剂,与化学催化不同, 酶催化在接近中性的常温常 压条件下就可以反应, 催化效率高,同时还具有高度的专一性。酶催化的优势也是奠定绿色制 造相对于化学合成更具竞争力的基本立足点之一,构建优秀的酶催化反应,在能耗、收率、手 性催化、成本等方面取得领先。

酶工程:关键酶的构建决定整体工程成败

新酶的发掘、对酶的结构与功能的认知及酶的改造是合成生物学、生物制造技术的重要科学与 技术基础。对于合成一些非天然的目标产物,关键催化酶的构建就成了构建细胞工厂中最为关 键的一步,直接决定了整个系统工程的成败。

代谢路径:纷繁路径之中,寻找最优

合成生物学自代谢工程发展而来,在生物体纷繁复杂的代谢路径中寻找合成目标化合物所需 的步骤,并利用DNA合成、基因测序和编辑等多种综合工具进行路径优化。以合成生物学的经典代表,青蒿素的生物合成为例,以大肠杆菌为细胞工厂,利用甲羟戊酸途径 合成前体,再加上紫穗槐二烯合酶和细胞色素P450单加氧酶催化合成。

生物信息学:巨量信息处理,事半功倍

合成生物学作为整合平台,涉及海量的基因序列信息、转录调控信息、酶/蛋白结构信息、代 谢路径信息,构建数据库构建和计算机辅助工具成为提升效率的关键。生物信息学工具贯穿合成生物学的全过程,目前在催 化酶、代谢路径筛选和预测方面已有各类计算机辅助 手段参与。酶的功能,代谢路径构建已有数据库的支 持,但工业酶,底盘细胞涉及专利保护的问题,同时 工具的应用有大量know-how的知识,需要企业自主够 建自己的工业酶库和底盘细胞库,也是体现企业的核 心竞争力之一。

DNA合成:从改造到合成

受制于技术限制,传统基因工程技术所操控的基因其实也是来自自然界,只是实现了物种、个体 之间的跨越,目标基因及其产物的适用性有明显的局限。长链DNA合成技术的突破,基因可更根 据需求主动合成,合成生物学才具备创造非自然基因,获得新产物的可能。

基因编辑:实现动态调控和操控

在合成生物学标准化以及模块化发展过程中,CRISPR系统发挥着重要作用:能够精准转录调控, 被广泛应用于基因动态过程的调控以及底盘细胞的操纵;介导微生物基因编辑,对特定基因或者 同时对合成通路里的多个基因进行编辑,达到改良菌种的目的;在活细胞中动态更改遗传信息, 并利用基因组DNA强大承载力对信息进行存储。

3.多领域应用,产业格局正逐步变化

市场建立在终端产品的工业应用之上

根据 CB Insights 分析数据显示,全球合成生物学市场规模2019年为53亿美元,预计到2024年将达189亿美元, 年复合增长率为28.8%。合成生物学作为整合的平台,集合DNA合成、基因测序等多项技术,而菌种和发酵工艺 并不能直接商业化,最终市场的价值通过发酵获得终端产物实现,合成生物学的市场规模包含了利用整合技术 获得终端产品的市场,随着工业化应用的品种范围的拓宽,对传统工艺替代,市场规模有望逐步扩大。

工业应用以产量提升到优于现有工艺为前提

合成生物学的目标产物从青蒿素类天然产物拓展至丁二酸等工业化学品,单位产量由小到高。其 商业化的价值导向是从成本上具备和现有生产方式更具经济优势。

医药产业:酶催化在手性药物开发中显优势

近年来上市的小分子新药,基本为非天然的化合物,化学合成占据了主导,同时创新药的附加值高,可以接受较高的成本,但随着新药的手性中心增加,化学合成的收率和成本成为突出问题,也为合成生物学带来了可用之处。通过计算机的辅助设计,DNA合成基因等工具组合,用于催化反应的工具酶得以快速研发制备。西他列汀是默克(MSD)降糖药捷诺维和捷诺达主要成分之一,其化学结构中存在手性位点,其合成方法创新性使用了生物转氨酶反应,对比使用贵金属催化剂的化学反应,不仅转化率大幅提高,反应时间和能耗均大幅缩减。

医药产业:定向设计与进化加速催化酶的研发

Savile 等,用计算机辅助设计和蛋白质工程技术,在野生型 ω -转氨酶的基础上对其进行定向改造,经 由底物结构的理性化设计和同源酶模型 ATA-117 的迭代突变重组,先后对酶的两个大口袋位点进行组合 突变定向改造, 经11轮定向进化后筛选获得 27 位点突变的新酶氨基酸序列。 2006年默克公司因为此创 新的合成工艺获得美国总统合成化学奖,西他列汀及其复方也顺利上市,2012年捷诺维到达峰值41亿美 元,而复方捷诺达销售仍在持续攀升。

天然化合物:从简到繁,从易到难

天然化合物的制备最重要基础是其本身是天然合成的,自然界中存在相应的催化酶与代谢路径,只是存在 于动植物中,而原始的底盘细胞缺少合成路径或者表达量相对较低。合成生物学在天然化合物制造上关键 在系统工具组合优化后在收率和产量取得突破,获得更加经济价值的路径。从下游应用来看,生物合成的 产物已从最基本初级代谢产物氨基酸,到次级代谢产物,生物胺,萜类,到中高分子量的胶原蛋白和玻尿 酸等均已实现突破。

L-丙氨酸:优化代谢路径和催化酶

2011年,张学礼通过代谢工程的方法,首次构建出一株能高产L-丙氨酸的菌株CGMC NO.4036,以野生型大肠 杆菌为出发菌株,依次敲除甲酸、乙醇、乙酸、富马酸代谢产物合成途径编 码基因和丙氨酸消旋酶编码基 因,将嗜热脂肪地芽孢杆菌来源的L-丙氨酸脱氢酶基因导入,进行摇瓶和发酵罐发酵得到该高产菌株。利 用该菌株发酵生产L-丙氨酸的产量高达115g/L。

二元胺:化学合成与生物合成的长期竞争

化学合成产能: 2019年2月,英威达与上海化工区签署合作备忘录,启动40万吨己二腈生产基地的设计规划,预计投资超过10亿美元,计划于2020 年开始建设, 2022年投产,为其在上海已经建成的年产21.5万吨的己二胺生产基地和年产15万吨的尼龙66聚合物生产基地提供原 料的同时,进一步布局亚太产能。生物合成产能: 凯赛生物:生物基戊二胺,年产能5万吨,生产线位于乌苏材料,已于2021年中期投产;生物基聚酰胺(泰纶、E-2260、E-1273、E3300、E-6300 等),凯赛金乡千吨级生产线 已向客户提供产品,年产 10 万吨生产线位于乌苏材料,已于 2021 年中期投产。

烯萜类:酵母作为底盘生物的可延伸性

酵母是真核生物,以酵母作为底盘生物合成萜类等复杂分子具有更好的延伸优势。目前烯萜类化合物主要依靠 提取法,对于非人工种植/养殖的来源,天然供给存在资源不足,例如从甘草中提取甘草酸等药用成分,目前国 内自然保护已经制约甘草的采摘,仅靠进口维持供给。生物合成不一定具有短期成本优势,长期来看凭借可再 生的优势将逐步替代提取法。

角鲨烯:复杂代谢路径的构建

角鲨烯的生物合成路径有MVA和MEP两条路径,选择底盘生物不同而有差异,但都需要经过IPP,最 终合成到角鲨烯。无论MVA还是MEP,角鲨烯的生物合成需要导入多个外部基因,而且合成路径较长, 限速步骤多,优化需要经历较长时间。

报告节选:

(本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)

精选报告来源:【未来智库】

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