p53蛋白是最重要的肿瘤抑制因子,被称作“基因组卫士”, 在预防和控制肿瘤的形成及发展中发挥着至关重要的作用。它能够被多种细胞应激信号激活,例如,在发生核仁应激时,游离的核糖体蛋白(如RPL5和RPL11)从核仁释放到核质中,与MDM2结合,抑制MDM2对p53的泛素化降解,进而促进p53蛋白的稳定和活化。因此,将核仁蛋白作为靶点,通过触发核仁应激–p53这一途径来抑制肿瘤的生长,有望成为一种有效的肿瘤靶向治疗策略。
日前,复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院周祥团队与南昌大学基础医学院陈加祥团队、南昌大学第一附属医院邓军团队以及新乡医学院健康中原研究院韩涛团队合作在Advanced Science期刊上发表了题为Targeting BRIX1 via engineered exosomes induces nucleolar stress to suppress cancer progression的研究论文,揭示了靶向抑制BRIX1的工程化外泌体可启动核仁应激-RPL5/RPL11-p53信号抑制肿瘤进展。
在该研究中,研究团队发现在肿瘤中高表达的核糖体生物合成相关蛋白BRIX1通过调节PeBoW(PES1/BOP1/WDR12)复合物促进核糖体RNA合成,同时还能够直接与RPL5和RPL11结合,削弱核糖体蛋白对MDM2的抑制作用,从而促进MDM2对p53的泛素化降解和肿瘤的生长。进一步研究发现,敲降BRIX1会抑制32S和12S 核糖体RNA前体的合成,从而诱导核仁应激,增强RPL5/RPL11与MDM2的相互作用,最终激活p53和抑制肿瘤生长。
相较于正常细胞,肿瘤细胞的核糖体生物合成更加活跃,这是为了满足它们快速生长和增殖的需求。因此,靶向核仁(核糖体合成的主要场所)蛋白被认为是一种有潜力的精准治疗策略。然而,目前已知的能够靶向核仁的小分子,如CX-5461、BMH-21和放线菌素D等,都难以避免地会引起DNA损伤等非特异性效应。为了能够特异性靶向肿瘤细胞中的BRIX1并诱导核仁应激,研究人员通过基因工程策略将肿瘤靶向肽iRGD整合到外泌体膜表面,并将靶向BRIX1的siRNA装载至外泌体内部。这种工程化外泌体能够较为特异地识别肿瘤细胞,并通过靶向抑制BRIX1的表达来启动核仁应激-p53信号。体内外实验进一步证实,无论是单独使用这种工程化外泌体还是与化疗联合应用,都能显著抑制肿瘤的生长。
综上所述,该研究阐明了BRIX1调节核糖体生物合成和p53活性的分子机理。通过开发基于工程化外泌体的RNAi递送系统,精准靶向肿瘤细胞并抑制BRIX1表达,进而揭示了BRIX1作为潜在的肿瘤治疗靶点,能够通过诱导核仁应激-p53信号有效抑制肿瘤进展。
复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院周祥研究员,南昌大学基础医学院陈加祥教授和南昌大学第一附属医院邓军主任医师为论文的共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院甘雨博士、郝茜博士和新乡医学院健康中原研究院韩涛教授为论文共同第一作者。该工作还得到了宇玫博生物的大力支持。
文献原文:
Gan Y, Hao Q, Han T, Tong J, Yan Q, Zhong H, Gao B, Li Y, Xuan Z, Li P, Yao L, Xu Y, Jiang YZ, Shao ZM, Deng J, Chen J, Zhou X. Targeting BRIX1 via Engineered Exosomes Induces Nucleolar Stress to Suppress Cancer Progression. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 30:e2407370. doi: 10.1002/advs.202407370. Epub ahead of print. PMID: 39475053.
